UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE DANIELA FELIX CARDOSO EFEITO DO TRATAMENTO COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO NA BAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA COM DEFICIÊNCIA MODERADA DO GH OU INSENSIBILIDADE PARCIAL AO GH Aracaju 2012 DANIELA FELIX CARDOSO EFEITO DO TRATAMENTO COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO NA BAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA COM DEFICIÊNCIA MODERADA DO GH OU INSENSIBILIDADE PARCIAL AO GH Dissertação de Mestrado apresentada ao Núcleo de Pós-Graduação em Medicina da Universidade Federal de Sergipe, para obtenção do grau de Mestre em Ciências da Saúde. Orientador: Prof. Dr. Manuel Hermínio de Aguiar Oliveira Aracaju 2012 FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DA SAÚDE UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE Cardoso, Daniela Felix C268e Efeito do tratamento com hormônio de crescimento na baixa estatura idiopática com deficiência moderada do GH ou insensibilidade parcial ao GH / Daniela Felix Cardoso. – Aracaju, 2012. 81 f. : il. Orientador (a): Prof. Dr. Manuel Hermínio de Aguiar Oliveira. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade Federal de Sergipe, Pró-Reitoria de Pós- Graduação e Pesquisa, Núcleo de Pós-Graduação em Medicina. 1. Nanismo hipofisário - Tratamento 2. Hormônio de crescimento 3. Glândulas endócrinas 4. Endocrinologia I. Título CDU 616.43 DANIELA FELIX CARDOSO EFEITO DO TRATAMENTO COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO NA BAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA COM DEFICIÊNCIA MODERADA DO GH OU INSENSIBILIDADE PARCIAL AO GH Dissertação de Mestrado apresentada ao Núcleo de Pós-Graduação em Medicina da Universidade Federal de Sergipe, para obtenção do grau de Mestre em Ciências da Saúde. Aprovada em: _____/_____/_____ _________________________________________________________________________ Orientador: Prof. Dr. Manuel Hermínio de Aguiar Oliveira - UFS ___________________________________________________________________________ 1º Examinador: Prof. Dr. Carlos Eduardo Martinelli Júnior - FMRP __________________________________________________________________ 2º Examinador: Prof. Dr. Francisco de Assis Pereira - UFS PARECER ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________ Dedico, Ao Prof. Dr. Manuel Hermínio de Aguiar Oliveira, mestre amigo, que me orientou para a vida além da dissertação. Obrigada pelo apoio, paciência, amizade e pela confiança em mim depositada. Agradeço a Deus por ter colocado em minha vida um anjo, que veio me ensinar a ser uma pesquisadora otimista, ética e acima de tudo humana. Saiba que este trabalho não seria construído sem a sua contribuição pessoal e profissional! Meu sincero obrigado! Te admiro muito!!! AGRADECIMENTOS Ter desenvolvido este trabalho não foi só uma enorme conquista profissional e sim um privilégio por fazer parte de um grupo de verdadeiros amantes pela pesquisa, por isso agradeço primeiramente a meu querido Papai do céu, Deus Onipotente, Onisciente, fonte de toda sabedoria, sem ele a concretização deste sonho seria impossível. Obrigada Senhor por TUDO! Aos meus pais, Alberto e Odete, obrigada pelo amor, dedicação, paciência, apoio constante e pelas belas palavras de incentivo de sempre trilhar novos caminhos. OBRIGADA POR TUDO! Amo vocês! Aos meus irmãos Roberto, Jane, Roseane e Suzana, obrigada meus amores pelas palavras de ânimo e pela grande torcida. Amo vocês! Aos meus sobrinhos Jonas Kevin, Paulo Júnior, Karollyne, Eduardo, Breno e Rhianna. Titia ama muito vocês! Ao meu querido cunhado pelas abençoadas “caronas” à Aracaju! Valeu Fabinho! A minha Vô “Zefinha” pelo acolhimento em sua casa, obrigada pelo carinho! Aos amigos do Mestrado em especial, Carla Kalline, Lidiane Carine, Arthur de Oliveira, Delmany Moitinho, Roberta Kumakura, Rejane Lenier, Sandra Valéria, Maria das Graças Pansini, Tiago Costa, Julliana Rabelo, que tornaram minha jornada mais prazerosa e que me auxiliaram nos momentos de dúvidas e escolhas. Valeu meninos! A minha co-orientadora e amiga Drª Viviane Correia Campos, pelo apoio fundamental a realização deste estudo. A Profª Drª Elenilde Gomes, por ter cedido os prontuários dos seus pacientes, obrigada pela confiança! A amiga Thaísa pelo grande auxílio na coleta dos dados. Obrigada!!! A amiga Ívina Elaine pela prestatividade e gentileza durante o percurso da pesquisa. Obrigada por tudo! Adoro você! As amigas Drª Rossana Cahino, Profª Drª Carla Raquel, Profª Drª Eugênia Hermínia e Profª Drª Anita Hermínia, pelo carinho e pelas grandes palavras de conforto. Ao Centro de Atenção a Saúde (CASE) por ter permitido o acesso aos prontuários dos pacientes para a realização da pesquisa. Ao pessoal responsável pelo setor de prontuários do Hospital Universitário pela receptividade. As minhas amigas, Rosimeire Nunes, Jady Rosa, Michele Fraga, Cleidiane Souza, Andreza Lima, Jane Nascimento, Thayane Natalle, Dalene Martins, Majane Lessa, Talita Sales e Erly Monteiro, pela grande torcida todos esses anos! Meninas vocês moram em meu coração! Ao Núcleo de Pós-graduação em Medicina pela oportunidade que me foi concedida e a CAPES pelo suporte financeiro nessa longa jornada! CARDOSO, D. F. Efeito do tratamento com hormônio de crescimento na baixa estatura idiopática com deficiência moderada do GH ou insensibilidade parcial ao GH [Dissertação]. Sergipe: Universidade Federal de Sergipe, Núcleo da Pós Graduação em Medicina, 2012. RESUMO A baixa estatura idiopática é um conjunto heterogêneo de condições sem evidentes alterações hormonais ou etiologias definidas. Pode incluir a insensibilidade parcial ao GH (IPGH) e a deficiência moderada de GH (DMGH), ambas com concentrações baixas de fator de crescimento semelhante à insulina tipo I (IGF-I) e hiper ou sub-resposta do GH aos testes de estímulo, respectivamente. O objetivo do presente trabalho é avaliar a resposta ao tratamento com GH na IPGH e DMGH, comparando-as com os resultados obtidos na deficiência grave de GH (DGGH). Foram estudados no grupo IPGH (pico de GH ≥18 ng/ml), 20 indivíduos (14 meninos), com 12,0 (2,57) anos de idade; no grupo DMGH (pico de GH entre 5 e 10 ng/ml), 12 (sete meninos), com 10,73 (1,79) anos; e no DGGH (pico de GH < 5 ng/ml), 19 (10 meninos), com 10,90 (3,51) anos, tratados com GH por um a dez anos. As doses de GH iniciais e atuais foram, respectivamente, 43,33 (10,00) e 49,61 (12,90) µg/kg/dia no DGGH; 50,27 (11,76) e 57,27 (15,83) µg/kg/dia no DMGH; e 50,18 (6,99) e 55,66 (9,61) µg/kg/dia no IPGH. O escore de desvio-padrão (EDP) da altura inicial do grupo DGGH foi menor do que no DMGH (p< 0,01) e no IPGH (p <0, 001). O EDP do IGF-I inicial do grupo DGGH foi similar ao DMGH e menor do que o do IPGH (p< 0, 0001). A idade óssea inicial no grupo DGGH foi similar ao DMGH e menor do que a do grupo IPGH (p < 0,01). O tratamento com GH propiciou um menor incremento no EDP da altura e no EDP do IGF-I (ambos, p < 0,05) e na IO (p< 0,01) no grupo IPGH do que no DGGH, provavelmente refletindo o maior déficit estatural no grupo com DGGH e menor aumento do IGF-I no grupo IPGH. A resposta ao tratamento nos grupos DMGH e DGGH foi semelhante. O ganho estatural menor no grupo IPGH sugere que a insensibilidade parcial ao GH necessitaria de doses mais altas de GH para ser vencida. Palavras Chave: Baixa estatura idiopática; Tratamento com hormônio de crescimento; Deficiência do hormônio de crescimento; Insensibilidade parcial ao GH. CARDOSO, D. F. Effect of the treatment with growth hormone in idiopathic short stature with moderate GH deficiency or partial GH insensitivity [Dissertation]. Sergipe: Federal University of Sergipe, Medical School Graduate Department, 2012. ABSTRACT Idiopathic Short Stature is a heterogeneous set of conditions without obvious hormonal changes or defined etiologies. It may include the partial insensitivity to GH (PGHI) and the moderate GH deficiency (MGHD), both of them with low concentrations of growth factor like insulin type I (IGF-I) and hyper or sub-answer of GH on tests of stimulation, respectively. The objective of this study is to assess the response to treatment with GH in PGHI and MGHD, comparing them twith the results obtained in a group with severe GH deficiency (SGHD). It was studied in PGHI (GH peak ≥18 ng/ml) 20 individuals (14 boys), 12.07 (2.57-year-old); in MGHD (GH peak between 5 and 10 ng/ml) 12 (7 boys), 10.73 (1.79-year-old); and in SGHD (GH peak lower than 5 ng/ml) 19 (10 boys), 10.90-(3.51) year- old, treated with GH for one to ten years. The initial and present GH doses were, respectively, 43.33(10.00) and 49.61 (12.90) µg/kg/day in SGHD, 50.27 (11.76) and 57.27 (15.83) µg/kg/day in MGHD; and50.18 (6.99) and 55.66 (9.61) µg/kg/day in PGHI. The standard deviation score (SDS) of initial height of the SGHD group was lower than MGHD group (p< 0.01) and PGHI group (p <0.001).The SDS of initial IGF-I of SGHD was similar to MGHD and lower than PGHI group (p<0.0001).The initial bone age (BA) in SGHD group was similar to MGHD and lower than PGHI group GH (p < 0.01). GH treatment has brought about a lower increase in the height SSD and in the IGF-I SSD (both, p < 0.05) and in the bone age (p< 0.01) in the PGHI group than in the SGHD group, probably due to the more accentuated height deficit in the SGHD group and lower IGF-I increase in the PGHI group. Treatment response was similar in MGHD and SGHD groups. The lowest height gain in the PGHI suggests that the partial GH insensitivity needs higher GH doses to be effective. Keywords: Idiopathic short stature; Growth hormone therapy: Growth hormone deficiency, Partial GH insensitivity. LISTA DE ABREVIATURAS AIDS – Acquired Immune Deficiency Syndrome ALS – Ácido-Lábil BE – Baixa estatura BEI – Baixa estatura idiopática CASE – Centro de Atenção à Saúde ∆ EDP – Incremento do escore do desvio-padrão ∆ EDP altura – Incremento do escore do desvio-padrão da altura ∆ EDP peso – Incremento do escore do desvio-padrão do peso ∆ EDP IGF-I - Incremento do escore do desvio-padrão do IGF-I ∆ EDP IMC - Incremento do escore do desvio-padrão do IMC ∆ IO – Incremento da Idade Óssea DNA – Ácido desoxirribonucléico DP – Desvio-padrão DGH – Deficiência do Hormônio de Crescimento DGGH – Deficiência grave de GH DMGH – Deficiência moderada de GH EA – Estatura-alvo EDP – Escore de desvio-padrão FDA – Food and Drug Administration GH – Hormônio do crescimento GH-R – Receptor do hormônio do crescimento GHRH – Fator liberador do GH IO – Idade óssea IMC – Índice de massa corpórea IGF-I – Fator de crescimento semelhante à insulina, tipo I IGF-I R – Receptor tipo I de IGF IGFs – Fatores de crescimento semelhante à insulina IGFBPs – Proteínas transportadoras de IGFs IGFBP - I – Proteína transportadora de IGF, tipo I IGFBP-3 – Proteína transportadora de IGF, tipo 3 IRMA – Ensaio imunorradiométrico NCHS – National Center of Health Statistics PIG – Criança pequena para idade gestacional rhGH – GH recombinante humano IPGH – Insensibilidade parcial ao GH SAGhE – Estudo da segurança e adequação do tratamento de hormônio do crescimento na Europa VC – Velocidade de crescimento LISTA DE FIGURAS Figura 1 Esquema da regulação intrínseca do eixo GH-IGF-I. Figura 2 Fluxograma simplificado do diagnóstico da Deficiência de Hormônio do Crescimento. LISTA DE TABELAS Tabela 1 Classificação dos diagnósticos de Baixa Estatura. Tabela 2 Indicações aprovadas para tratamento com GH pela Food and Drug Administration (FDA). Tabela 3 Estratificação dos grupos deficiência grave de GH (DGGH), Deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) por idade e sexo. Tabela 4 Estágio Puberal inicial em 46 indivíduos distribuídos nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e na Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Tabela 5 Estágio Puberal atual em 47 indivíduos distribuídos nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e na Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Tabela 6 Características essenciais dos pacientes nos três grupos, com deficiência de GH grave (DGGH), com deficiência moderada de GH (DMGH), com Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Tabela 7 Características iniciais e atuais dos pacientes nos grupos com deficiência de GH grave (DGGH), com deficiência moderada de GH (DMGH) e com Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Tabela 8 Incremento do escore do desvio-padrão (EDP) nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e na Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) das seguintes variáveis: altura (∆ EDP altura), peso (∆ EDP peso), IMC (∆ EDP IMC), IGF-I (∆ EDP IGF-I) e IO em anos (∆ IO). LISTAS DE GRÁFICOS Gráfico 1 Representação gráfica do pico do GH ng/ml nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Gráfico 2 Representação gráfica do escore do desvio-padrão (EDP) da altura inicial nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Gráfico 3 Representação gráfica do escore do desvio-padrão (EDP) do IGF-I inicial nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Gráfico 4 Representação gráfica da Idade óssea (IO) inicial nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Gráfico 5 Representação gráfica do incremento do escore do desvio-padrão da altura (∆ EDP altura) nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Gráfico 6 Representação gráfica do incremento do escore do desvio-padrão do IGF-I (∆ EDP IGF-I) nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Gráfico 7 Representação gráfica do incremento da idade óssea (∆ IO) em anos, nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO........................................................................................................... 15 2. REVISÃO DA LITERATURA.................................................................................. 18 2. 1 HORMÔNIO DE CRESCIMENTO (GH) E O EIXO GH- IGF-I............................. 18 2.2 BAIXA ESTATURA.................................................................................................. 19 2.3 DEFICIÊNCIA DE GH.............................................................................................. 21 2.4 INSENSIBILIDADE PARCIAL AO GH................................................................... 23 2.5 TRATAMENTO COM GH................................................................................... 24 3. OBJETIVOS................................................................................................................ 28 4. CASUÍSTICA E MÉTODOS..................................................................................... 30 4.1 TIPO DE ESTUDO..................................................................................................... 30 4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO.................................................................................... 30 4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO................................................................................... 30 4.4 POPULAÇÃO DE ESTUDO E AMOSTRA.............................................................. 30 4.5 MÉTODOS................................................................................................................. 31 4.6 INSTRUMENTO DO ESTUDO................................................................................ 32 4.7 ASPECTOS ÉTICOS.................................................................................................. 32 4.8 ANÁLISE ESTATÍSTICA......................................................................................... 32 5. RESULTADOS............................................................................................................ 34 5.1 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS........................................ 34 6. DISCUSSÃO............................................................................................................... 45 7. CONCLUSÃO............................................................................................................. 50 REFERÊNCIAS............................................................................................................. 52 APÊNDICES ANEXOS 1. INTRODUÇÃO 15 1 INTRODUÇÃO O hormônio de crescimento (GH) foi usado inicialmente para tratar pacientes com Deficiência de GH (DGH) grave (DGGH) em 1958. Era obtido da hipófise de cadáveres, o que propiciava preocupações quanto à segurança. Em 1985, após a descrição de quatro casos da doença de Creutzfeldt-Jakob, o GH obtido de cadáveres foi descontinuado e o GH sintético, produzido por técnica de DNA recombinante, passou a ser disponível (HINTZ, 1995; FRASIER, 1997). A produção ilimitada de GH recombinante humano (rhGH) permitiu estender o tratamento para um número maior de crianças. Desde esta época, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso do GH para DGH nas crianças, (com aumento da dose na puberdade) e no adulto. Subsequentemente foram aprovadas nove indicações para situações sem deficiência de GH: Insuficiência Renal Crônica, Síndrome de Turner, Caquexia Aidética, Síndrome de Prader-Willi, criança pequena para idade gestacional (PIG), Baixa Estatura Idiopática (BEI), Síndrome do Intestino Curto, Deleção do SHOX e Síndrome de Noonan (MAHESHWARI et al., 2011; KEMP; FRINDIK, 2011). Dentre estas condições a BEI é a mais polêmica indicação, haja vista que corresponde a um grupo complexo de diferentes condições que levam a baixa estatura. Com o GH cadavérico, o tratamento era arriscado e limitado. Desta forma, para garantir o tratamento, às crianças que mais necessitavam e, portanto com a melhor relação risco/benefício, exigia-se um pico de resposta do GH aos testes farmacológicos de 5ng/ml. Este pico foi aumentado gradativamente para 7ng/ml e finalmente 10 ng/ml em função do melhor suprimento do hormônio cadavérico (KEMP; FRINDIK, 2011). O pico de GH de 10 ng/ml medido tradicionalmente pelo radioimunoensaio para o diagnóstico de DGH (WILSON; FRANE, 2005) é equivalente em ensaios monoclonais a 7 ng/ml (BIDLINGMAIER; FREDA, 2010). Crianças sem causa definida para baixa estatura e com os níveis de pico de GH acima destes valores são classificadas como BEI (COHEN et al., 2010). No Brasil, com as técnicas atuais de quimioluminescência e imunofluorometria, o pico de GH para fornecimento pelo Ministério da Saúde deve ser inferior a 5ng/ml (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). Por outro lado, há um grupo de crianças com BEI que apresentam uma hiper- resposta do GH aos testes farmacológicos (GH maior ou igual a 18ng/ml) com concentrações de fator de crescimento semelhante à insulina, tipo I (IGF-I) em faixa inferior da normalidade. Estas crianças apresentam uma Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) (SAVAGE et al., 1993; ROSENFELD; ROSENBLOOM; GUEVARA-AGUIRRE, 1994; MARTINELLI et al., 2007; 16 MILANI, 2009) e por isso necessitam de terapia titulada com o GH para manter o IGF-I na faixa superior da normalidade, ao invés da dose de GH convencional (COHEN et al., 2010). A exigência do pico de GH menor que 5ng/ml exclui do tratamento público crianças com BEI, com GH entre 5 e 10 ng/ml, que podem apresentar uma deficiência moderada de GH (DMGH) e aquelas com IPGH . Antes da Portaria n° 110, um grupo de crianças com DMGH e IPGH foi tratado pelo Centro de Atenção à Saúde do Estado de Sergipe (CASE). O objetivo deste estudo é analisar a resposta ao tratamento com GH nestes grupos, comparando-os ao grupo com DGGH. 17 2. REVISÃO DA LITERATURA 18 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1. Hormônio de Crescimento (GH) e o Eixo GH- IGF-I O GH ou somatotropina é um hormônio secretado pela hipófise anterior, cuja principal função é a promoção do crescimento através do estímulo das cartilagens epifisárias de ossos longos e da massa muscular. Também desempenha funções metabólicas específicas: anabólica, lipolítica e antagonista da insulina (CUNEO et al., 1992; UNDERWOOD; VAN, 1992). A secreção hipofisária de GH tem controle hipotalâmico, exercido pelo GHRH (Hormônio liberador do hormônio de Crescimento), somatostatina e em menor intensidade pela ghrelina. O GHRH e a ghrelina estimulam a sua secreção, enquanto a somatostatina exerce ação inibitória. Outros fatores como a tiroxina, o glucagon, os esteróides sexuais, a dopamina, a hipoglicemia e alguns hexapeptídeos sintéticos (GH releasing peptides) também estimulam a secreção de GH, através de atuação no hipotálamo e/ou na hipófise. Uma vez secretado, o GH age através do seu receptor (GH-R), estimulando a produção hepática e tecidual de IGF-I, um polipeptídio de 79 aminoácidos, muito semelhante à pró- insulina e o maior responsável pelos seus efeitos biológicos (LARON, 1982; UNDERWOO; VAN, 1992; SOUZA et al., 2004; CORREA-SILVA; CUNHA DE SÁ; LENGYEL, 2008) - Figura 1. O IGF-I é encontrado em circulação como integrante de um complexo ternário de 150 kDa, formado por uma proteína transportadora IGFBP-3 (proteína transportadora de IGF, tipo 3) e uma subunidade protéica ácido-lábil (ALS). Por causa do seu peso molecular, este complexo não transpõe a barreira endotelial e funciona como reservatório circulante, aumentando a vida média dos IGFs de 10 minutos, em sua forma livre, para 15 horas (JONES; CLEMMONS, 1995). A secreção de GH ocorre em pulsos com um ritmo ultradiano, sendo a amplitude e frequência dos pulsos maior em crianças e adultos jovens, 1 hora após o início do sono profundo (SALVATORI et al., 1999; PEREIRA et al., 2007). O padrão de secreção do GH é modificado durante a idade: da infância até a puberdade permanece estável e após a meia- idade, a secreção cai progressivamente, em torno de 10 a 15% por década, e na velhice, os níveis de GH são semelhantes aos de um adulto jovem com deficiência de GH. 19 HIPOTÁLAMO Receptor do GHRH (-) (+) Receptor do GH GHRH Somatostatina Receptor do IGF-I (+) (-) (-) HIPÓFISE GH EFEITOS INDIRETOS EFEITOS DIRETOS MÚSCULO/OSSO/CORAÇÃOFÍGADO TECIDO ADIPOSO (+) IGF-I Figura 1. Esquema da regulação intrínseca do eixo GH-IGF-I. Fonte: AGUIAR-OLIVEIRA et.al., 2010. 2.2 Baixa Estatura Caracteriza-se como baixa estatura (BE), a criança que se situa abaixo de dois desvios-padrão ou menor que o percentil 3 na curva de crescimento. Utiliza-se como referência curvas do National Center of Health Statistics (NCHS) e a de Tanner-Whitehouse 1976 (AGUIAR-OLIVEIRA et al., 2009). As principais causas de baixa estatura são de natureza genética ou hormonal e por anormalidades no eixo GH-IGFs, levando a deficiência absoluta ou relativa de IGF-I como mostra a tabela 1. 20 Tabela 1 - Classificação dos diagnósticos de Baixa Estatura. CAUSAS DIAGNÓSTICOS Genéticas · Variantes Normais Baixa estatura familiar, Retardo constitucional do crescimento · Síndromes genéticas Aneuploidias Cromossômicas Síndrome de Turner, Síndrome de Down Osteocondroplasias Acondroplasia e Hipocondroplasia Síndrome Dismórficas Síndrome de Russel Silver, Síndrome de Noonan, Síndrome de Prader Willi, Pseudohipo paratireoidismo, outras Hormonais: Deficiência de IGF · Alterações intrínsecas do eixo GH-IGF I. Deficiência Genética de GH Deficiência Isolada de GH, Insensibilidade ao GHRH, Deficiência de GH associada à deficiência de outros hormônios hipofisários II. GH Bioinativo Síndrome de Kowarski III. Deficiência adquirida de GH Traumas de parto, Nanismo psico-social IV. Deficiência Genética de IGF-I Insensibilidade Genética ao GH (Síndrome de Laron), Deleção do gene do IGF-I V. Insensibilidade ao IGF-I Pigmeus, Mutações no IGF-I R VI. Alterações das IGFBPs Elevação das concentrações de IGFBP-1 · Insensibilidade Adquirida ao GH Desnutrição, doenças pulmonares, cardíacas, inflamatórias, intestinais, Doença Celíaca · Causas Multifatoriais, mais de uma alteração do eixo GH-IGF I. Alterações de outros hormônios Hipotireoidismo, Síndrome de Cushing, Doença de Addison, Hiperandrogenismo e Hiperestrogenismo II. Causas metabólicas Diabetes Mellitus, Insuficiência Renal Crônica, Raquitismo, Deficiência de Cobre e Zinco III. Causas Intra-uterinas PIG Fonte: AGUIAR-OLIVEIRA et al., 2009. 21 O peso e a estatura podem ser expressos por meio do escore de desvio-padrão (EDP) ou Z-escore, calculado em relação à média populacional, sendo o intervalo de normalidade entre + 2 e – 2. Esta descrição é útil para determinar a exata distância do paciente em relação à curva de normalidade. O cálculo do EDP é realizado através da seguinte fórmula: EDP = estatura (paciente) - estatura média (população) Desvio-padrão populacional O método mais sensível para reconhecer os desvios do crescimento normal é calcular a velocidade de crescimento (VC), que é o número de centímetros que um indivíduo cresce em determinado intervalo de tempo, devendo ser aferida em um intervalo mínimo de seis meses. Esta se encontra descendente nos dois primeiros anos de vida, depois se mantém estável, declina antes do estirão de crescimento na puberdade, seguido por novo decréscimo até estacionar na fase adulta. Outros métodos utilizados para verificar a baixa estatura são o coeficiente de maturação tecidual ou idade óssea (IO); a estatura-alvo (EA), que é a variação de estatura esperada para uma criança baseada na média de altura de seus pais; e o índice de massa corporal (IMC), que é a razão entre o peso (Kg) e o quadrado da estatura (m²) (AGUIAR- OLIVEIRA et al., 2009). A BEI é uma condição onde indivíduos têm EDP da estatura inferior a -2,25, sem evidências de doenças endócrinas, sistêmicas, nutricionais ou anormalidades cromossômicas. A BEI pode ser considerada como parte do processo contínuo que se limita entre a DGH e a normalidade, cobrindo diferentes graus de secreção de GH e capacidade de resposta (RANKE, 1996; PEDICELLI et al., 2009). 2.3 Deficiência de GH A DGH resulta da secreção insuficiente do GH e caracteriza-se por BE, reduzida VC, IO atrasada e comprometimento da estatura final, associados a alterações faciais (diminuição do comprimento da maxila, da altura facial e frontal proeminente), mudanças de composição corporal com predomínio de massa gorda, puberdade atrasada e osteopenia (SIZONENKO et al., 2001; AGUIAR-OLIVEIRA; SALVATORI, 2012; OLIVEIRA-NETO et al., 2011). A dosagem de IGF-I é fundamental para o diagnóstico da criança com DGH, além dos testes dinâmicos de estímulo da secreção do GH: glucagon, arginina, clonidina, L - dopa e o 22 teste da hipoglicemia insulínica considerada padrão-ouro (HINTZ, 1995; AGUIAR- OLIVEIRA et al., 1999; MARTINELLI JÚNIOR et al., 2002). A hipoglicemia insulínica suprime a secreção de somatostatina e estimula receptores α-adrenérgicos. A clonidina age principalmente estimulando a liberação de GHRH. Quando a deficiência de GH é severa, o diagnóstico fica evidente pelos dados de história e exame físico e pelas baixas concentrações de IGF-I associadas a picos de GH após estímulo farmacológico menor do que 10ng/ml (MARTINELLI JUNIOR, 1996; MARTINELLI JUNIOR et al., 2002), embora alguns grupos sugiram pontos de corte menores quando usados as técnicas monoclonais de imunofluorometria e quimioluminescência (SHALET et al., 1998; GH RESEARCH SOCIETY, 2000; TAUBER, 2007). Entretanto, na deficiência parcial, além dos achados clínicos serem menos evidentes, o valor do pico de GH pode se mesclar entre o normal e o anormal (SIZONENKO et al., 2001). A dosagem de IGFBP3 não apresenta boa acurácia no diagnóstico para DGH. O fluxograma utilizado para o diagnóstico da DGH é mostrado na figura 2. 23 Figura 2. Fluxograma simplificado do diagnóstico da Deficiência de Hormônio do Crescimento. Fonte: MARTINELLI JUNIOR et al., 2002. 2.4 Insensibilidade Parcial ao GH A Síndrome de Laron, descrita em 1966, também denominada Síndrome de Insensibilidade ao GH primária é uma doença herdada, com traço autossômico recessivo, caracterizada por baixa estatura extrema, frontal proeminente, hipoplasia nasal, cabelos escassos, sinal do sol poente nos olhos durante a infância, escleras azuladas, atraso da primeira dentição, alterações metabólicas e musculoesqueléticas, com redução da massa magra, mãos e pés pequenos, hipoglicemia espontânea e micropênis em meninos, resultando de defeitos moleculares no receptor do GH (LARON; BLUM, CHATELAIN, 1993; SAVAGE et al., 1993; ROSENFELD; GUEVARA-AGUIRRE, 1994; LARON 2002). A Insensibilidade parcial ao GH pode ser definida sem as características dismórficas da Síndrome de Laron, como: “as características clínicas e bioquímicas de deficiência de IGF- 24 I, associados com normal ou elevada secreção de GH (COTTERILL et al., 1994; CLAYTON; FREETH; NORMAN, 1999; SAVAGE; ROSENFELD, 1999). Martinelli e colaboradores (2007) demonstraram que pacientes BEI e hiper-resposta do GH (pico de GH maior do que 18 ng/ml), durante os testes de estímulo, têm uma estatura final comprometida e baixos níveis de IGF-I, sugerindo uma Insensibilidade parcial ao GH. 2.5 Tratamento com GH As indicações aprovadas para o tratamento com GH pela FDA estão mostradas na tabela 2. Tabela 2. Indicações aprovadas para tratamento com GH pela Food and Drug Administration (FDA). Ano de Indicações Doses recomendadas aprovação 1985 Deficiência de GH 0,16-0.3 mg/kg até 0,7 mg/kg/ semana 1993 Insuficiência Renal Crônica Até 0,35 mg/kg/semanas 1996 Síndrome de Turner 0,33 mg/kg a 0,469 mg/kg/semana 1997 Deficiência de GH em adulto FDA- Titulação progressiva 2000 Síndrome de Prader-Willi 0,24 mg/kg/semana 2001 PIG sem catch-up aos (2-4 anos) 0,33 mg/kg - 0,48 mg/kg/semana 2003 Baixa estatura idiopática 0,3 mg/kg/semana a 0,47 mg/ kg/semana 2003 Síndrome do intestino curto em 0,7 mg/kg/semana), até 8 mg/dia; 4 adultos semanas 2003 Pacientes adultos caquéticos com 0,1 mg/kg/dia (0,7 mg/kg/semana) AIDS 2006 Deficiência do gene SHOX 0,35 mg/kg/semana 2007 Síndrome de Noonan 0,066 mg/kg/dia(0,469mg/kg/semana) Fonte: Adaptado de MAHESHWARI et al., 2011. Além destas indicações, há relatos do uso do GH na fibrose cística, na doença inflamatória intestinal, na osteoporose e na artrite reumatóide juvenil (VAGEESH, 2011). O GH também pode ser usado em crianças com displasias esqueléticas, mas a resposta ao tratamento é ruim (BANG et al, 2011). Hertel e colaboradores (2005) avaliaram cinco anos de tratamento com GH em 35 crianças com Acondroplasia, randomizados para um dos dois braços de dosagem: 30 ou 60 µg/kg/dia. O grupo que recebeu a dose mais elevada aumentou o EDP da altura em 0,8 e o que recebeu a dose mais baixa aumentou em média o EDP em 0,6. Na hipocondroplasia, o tratamento com GH propiciou um aumento de 1,2 a 2,6 no EDP da altura em três anos de tratamento (TANAKA et al., 2003). 25 No Brasil, o tratamento com GH é aprovado pelo Ministério da Saúde para crianças e adultos com DGH e Síndrome de Turner. Segundo a Portaria n° 110, de 10 de março de 2010 do Ministério da Saúde, o diagnóstico clínico para crianças e adolescentes com DGH é feito a partir da BE e redução na VC, após exclusão de displasias esqueléticas, Síndrome de Turner e doenças crônicas. A investigação para deficiência de GH está indicada nas seguintes situações: · Baixa estatura grave, definida como EDP da estatura inferior a - 3 · Baixa estatura, definida como EDP da estatura entre - 3 e - 2 da estatura prevista para a idade e sexo, associada à redução VC definida como inferior ao percentil 25 da curva de VC; · EDP da estatura acima de - 2 para a idade e sexo, associada a uma baixa VC (abaixo de - 1 EDP da curva de crescimento em 12 meses); · Presença de condição predisponente como lesão intracraniana e irradiação do sistema nervoso central; · Deficiência de outros hormônios hipofisários; · Sinais e sintomas de deficiência de GH/hipopituitarismo no período neonatal (hipoglicemia, icterícia prolongada, micropênis, defeitos de linha média). No diagnóstico laboratorial, valores de IGF-1 acima da média para idade e sexo são forte evidência contra DGH. Já nos casos suspeitos de DGH são necessários dois testes provocativos para que se estabeleça o diagnóstico. Em pacientes que apresentam lesão anatômica ou defeitos da região hipotálamo-hipofisária, história de tratamento com radioterapia e/ou deficiência associada de outros hormônios hipofisários, apenas um teste provocativo é necessário. No caso de deficiência de outros hormônios hipofisários, estes devem estar adequadamente repostos antes da realização do teste (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). A Portaria n° 110 utiliza o ponto de corte de GH inferior a 5ng/ml em técnicas com anticorpos monoclonais como quimioluminescência e imunofluorometria, para o diagnóstico de DGH (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). O diagnóstico por exame de imagem em crianças e adolescentes é realizada através da tomografia computadorizada ou, preferencialmente, ressonância nuclear magnética da região hipotálamo-hipofisária, a fim de identificar alterações anatômicas (transecção de haste hipofisária, neurohipófise ectópica, hipoplasia pituitária, lesões expansivas selares ou displasia septo-óptico) (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). 26 Não poderão receber GH pacientes com doença neoplásica ativa; doença aguda grave; hipertensão intracraniana benigna; retinopatia diabética proliferativa ou pré-proliferativa e paciente com intolerância ao uso do medicamento (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). Além disso, a Portaria n° 110 não contempla crianças com resposta de GH maior do que 5 ng/ml, mesmo com BE, reduzida VC e níveis de IGF-I no limite inferior da normalidade, apesar de estudos mostrarem que elas se beneficiam do tratamento com GH (MARTINELLI JUNIOR et al., 2007; COHEN et al., 2010), principalmente através da otimização da dose de GH baseada nos níveis de IGF-I (COHEN et al., 2010). Sendo assim, o presente estudo busca analisar o impacto do tratamento do GH dos grupos de crianças com BEI: um com deficiência moderada de GH e níveis de GH entre 5 e 10 ng/ml, e outro com Insensibilidade parcial ao GH e níveis de GH maior ou igual a 18ng/ml nos testes de estímulo. A hipótese é que ambos os grupos podem ser beneficiados pelo tratamento com GH. 27 3.OBJETIVOS 28 3 OBJETIVOS Objetivo Geral Avaliar a resposta ao tratamento com hormônio de crescimento (GH) nos pacientes com baixa estatura idiopática por deficiência moderada de GH e Insensibilidade parcial ao GH. Objetivos Específicos 1. Comparar altura dos grupos com insensibilidade parcial ao GH e deficiência moderada de GH com o grupo deficiência grave de GH. 2. Comparar o ganho estatural dos pacientes com insensibilidade parcial ao GH com o incremento na altura obtido no grupo com deficiência grave de GH. 3. Comparar o ganho estatural dos pacientes com deficiência moderada de GH com o incremento na altura obtido no grupo com deficiência grave de GH. 4. Comparar o incremento do IGF-I obtido entre os três grupos. 29 4. CASUÍSTICA E MÉTODOS 30 4 CASUÍSTICA E MÉTODOS 4.1 Tipo de estudo Estudo retrospectivo, com análise de prontuários das crianças que utilizaram GH (HORMOTROP® AQ (Somatropina), Dong – A Pharmaceutical Co.Ltd, Coréia do Sul, Laboratório Bergamo Ltda, no Ambulatório de Endocrinologia Pediátrica do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe e no Ambulatório de Perícia Médica do CASE, onde é feito a dispensação do GH em Sergipe. 4.2 Critérios de inclusão: · Uso de GH por mais de um ano; · DGGH: pico de GH inferior a 5 ng/ml · DMGH: pico de GH entre 5 e 10 ng/ml · IPGH: pico de GH maior ou igual a 18 ng/ml. 4.3 Critérios de exclusão: · Prontuários incompletos · Síndrome de Turner · Insuficiência renal crônica · Uso associado de análogo do GnRH para tratamento de puberdade precoce · Síndromes dismórficas · Pacientes com BEI com pico de GH entre 10 e 18ng/ml 4.4 População de estudo e amostra Das 90 crianças tratadas por mais de um ano, 14 tinham prontuários incompletos, dez tinham Síndrome de Turner, uma com Insuficiência Renal Crônica, duas usavam análogo do GnRH, três com síndrome dismórficas, nove com BEI. Portanto, 51 crianças foram selecionadas para o estudo e divididos em três grupos, de acordo com o pico do GH no teste 31 de estímulo farmacológico (clonidina e hipoglicemia insulínica) dosados pelos métodos de quimioluminescência e imunofluorometria: · Grupo DGGH, pico de GH menor que 5 ng/ml: 19 crianças, 10 meninos com idade de 10,90 (3,51) anos, média( desvio-padrão). · Grupo DMGH, pico de GH entre 5 e 10 ng/ml: 12 crianças, 07 meninos com idade de 10,73 (1,79) anos, média (desvio-padrão). · Grupo IPGH, pico de GH ≥ 18 ng/ml: 20 crianças, 14 meninos com idade de 12,07 (2,57), média (desvio-padrão). 4.5 Métodos As seguintes variáveis dos prontuários foram analisadas, a fim de caracterizar clínica e laboratorialmente os diferentes grupos: · Idade inicial e atual do paciente expressa em decimal do ano de acordo com a curva de Tanner e Whithouse, 1975, a altura inicial e atual em centímetros, o peso inicial e atual em quilogramas (Kg) e o Índice de Massa Corpórea (IMC) peso em Kg/ altura m² inicial e atual do tratamento com GH. Os dados foram convertidos em EDP; · Estatura alvo (meninos) = estatura do pai + (estatura da mãe + 13) /2; Estatura- alvo (meninas) = estatura da mãe + (estatura do pai -13) /2; · Idade Óssea (IO) inicial e atual do tratamento a cada ano; · Velocidade de crescimento (VC) prévia, no ano anterior ao tratamento; · Velocidade de crescimento (VC) inicial, no primeiro ano de tratamento; · Velocidade de crescimento (VC) atual em uso do GH; · Doses de GH por microgramas por quilo por dia (µg/kg/dia) inicial e atual do tratamento · Estágio puberal inicial e atual do tratamento com GH através da classificação dos Estágios de Tanner (TANNER; GOLDSTEIN; WHITEHOUSE; 1970); · EDP do IGF-I inicial e atual através do valor individual menos a média/desvio-padrão fornecidos pelo fabricante do IRMA ACTIVE™ IGF-I DSL-5600, (Diagnostic Systems Laboratories, USA) (ANEXO A); · Duração do tratamento de cada paciente em anos; 32 · Os incrementos no EDP da altura, peso, IMC, IGF-I foram expressas como deltas respectivos, (∆ EDP altura, ∆ EDP peso, ∆ EDP IMC, ∆ EDP IGF-I) e IO em anos (∆ IO) obtidos pela diferença média entre os valores atual e inicial em cada grupo. 4.6 Instrumento do estudo Foi elaborado pelos pesquisadores, um instrumento de avaliação dos prontuários para auxiliar na coleta de dados. (APÊNDICE A). 4.7 Aspectos éticos O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa – CEP em Seres Humanos da Universidade Federal de Sergipe (CAAE 0055.0.107.000-10) (ANEXO B). As declarações foram assinadas pelos responsáveis para liberação dos prontuários dos pacientes do Hospital Universitário (APÊNDICE B) e do CASE (APÊNDICE C) para a coleta dos dados. Sendo assegurado o direito a esclarecimento e o anonimato dos pesquisados, com garantia de sigilo e recusa em qualquer momento, conforme a Resolução 196/96 de 10 de outubro de 1996 do Conselho Nacional de Saúde. 4.8 Análise estatística Os dados foram armazenados no Programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 18.0. Os valores dos dados obtidos foram expressos em média (desvio padrão) para variáveis de distribuição normal e em mediana (distância interquartílica) para os dados com distribuição não normal. ANOVA Oneway e o pós-teste de Bonferroni foram utilizados para comparar os três grupos entre si (DGGH, DMGH e IPGH). Foi utilizado o teste t pareado para comparação das doses inicial e atual em cada grupo. O valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. 33 5. RESULTADOS 34 5 RESULTADOS 5.1 Características Clínicas e Laboratoriais Dos 51 indivíduos estudados, trinta e um (60,7%) eram do sexo masculino. Dos 19 pacientes com DGGH, 10 (52,63%) eram do sexo masculino, dos 12 pacientes DMGH, 07 (58,33%) eram do sexo masculino e dos 20 pacientes IPGH, 14 (70%) eram do sexo masculino (Tabela 3). Seis dos 16 indivíduos no grupo DGGH (37,5%), seis dos 10 indivíduos no grupo DMGH (60,0 %) e 16 dos 20 indivíduos no grupo IPGH (80,0 %) tinham algum grau de desenvolvimento puberal, por ocasião do inicio do tratamento (Tabela 4,5). Tabela 3. Estratificação dos grupos com deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) por idade e sexo. Idade DGGH DMGH IPGH n = 19 n=12 n=20 Menino Menina Menino Menina Menino Menina 2 – 5 anos 02 - 01 - 01 - 6 – 10 anos 03 02 03 03 01 02 11 – 15 anos 05 07 03 02 12 04 Total 10 09 07 05 14 06 n= número de sujeitos Tabela 4. Estágio Puberal inicial em 46 indivíduos distribuídos nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e na Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Estágios Grupos I II III IV V Total (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%) n DGGH 10 62,5 01 6,2 03 18,8 02 12,5 - 16 DMGH 04 40,0 04 40,0 02 20,0 - - 10 IPGH 04 20,0 07 35,0 07 35,0 02 10,0 - 20 Total 18 39,2 12 26,0 12 26,0 04 8,8 - 46 35 Tabela 5. Estágio Puberal atual em 47 indivíduos distribuídos nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e na Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Estágios Grupos I II III IV V Total (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%) n DGGH 02 11,1 04 22,3 01 5,6 08 44,4 03 16,6 18 DMGH - 01 9,0 04 36,4 04 36,4 02 18,2 11 IPGH - 01 5,5 06 33,3 07 38,9 04 22,3 18 Total 02 4,2 06 12,7 11 23,4 19 40,5 09 19,2 47 A Tabela 6 mostra as características essenciais dos pacientes nos três grupos. Conforme esperado o pico de GH do grupo DGGH foi menor que o do grupo DMGH (p<0,0001) e o do grupo IPGH (p< 0,0001), Gráfico 1. Não houve diferenças na estatura-alvo (em valores absolutos e em EDP), na velocidade prévia do crescimento e na duração do tratamento entre os três grupos. Tabela 6. Características essenciais dos pacientes nos três grupos, com deficiência de GH grave (DGGH), com deficiência moderada de GH (DMGH), com Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Os dados estão dispostos em média (desvio-padrão) salvo, o pico de GH e duração de tratamento no grupo IPGH e a velocidade prévia no grupo DGGH e na DMGH expressos em mediana (distância interquartílica). Variáveis DGGH DMGH IPGH Pico GH (ng/ml) 2,04 (1,40) 7,28 (1,51)*** 23,05(9,20)*** Estatura-alvo 162,11 (11,22) 163,97 (9,83) 165,05 (6,07) EDP estatura-alvo (cm) -1,46 (1,06) -1,27 (0,88) -1,32 (0,62) Velocidade prévia (cm) 3,40 (4,63) 3,73 (2,75) 5,52 (2,21) Duração do tratamento (anos) 3,15 (2,77) 2,47 (1,08) 1,60 (1,00) EDP (Escore de desvio-padrão),***p<0,0001 na comparação entre os grupos IPGH e DMGH e IPGH e DGGH. 36 Gráfico 1: Representação gráfica do pico GH ng/ml nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). A tabela 7 (Gráficos 2, 3 e 4), mostra que o EDP da altura inicial do grupo DGGH foi menor que no grupo DMGH (p< 0,01) e no grupo IPGH (p <0,001), o EDP do IGF-I inicial do grupo DGGH foi menor que no grupo IPGH (p<0,0001) e IO inicial do grupo DGGH foi menor que a do grupo IPGH (p < 0,001). 37 Tabela 7. Características iniciais e atuais dos pacientes nos grupos com deficiência de GH grave (DGGH), com deficiência moderada de GH (DMGH) e com Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). Os dados estão expressos em média (desvio-padrão), salvo a dose inicial, velocidade inicial, altura atual e IO atual no grupo DGGH, altura inicial e IO nos grupos DMGH e altura inicial e IMC inicial no grupo IPGH expressos em mediana (distância interquartílica). Variáveis DGGH DMGH IPGH Altura inicial (cm) 121,15 (18,52) 129,70 (11,43) 138, 00(13,27)** Altura atual (cm) 148,50 (14,50) 151,98 (8,71) 150,80 (10,43) EDP altura inicial -3,31 (1,38) -2,09 (0,59)** -1,92 (0,98) *** EDP altura atual -2,02 (1,20) -1,30 (0,98) -1,42 (0,95) Peso inicial (Kg) 26,66 (10,95) 30,15 (7,97) 30,59 (8,15) Peso atual (Kg) 42,50 (14,52) 46,51 (9,95) 40,84 (10,23) EDP peso inicial -2,51 (1,89) -1,10 (1,04) -1,81 (1,43) IMC inicial (Kg/m²) 17,36 (3,44) 17,96 (2,67) 15,91 (3,06) IMC atual (Kg/m²) 19,65(3,85) 19,94 (2,74) 18,08 (3,05) EDP IMC inicial -0,69 (1,33) 0,16 (1,00) -0,92 (1,40) EDP IMC atual -0,16 (1,44) 0,21 (1,02) -0,65 (1,40) EDP IGF-I inicial -2,12 (0,65) -1,52 (0,71) -1,11 (0,71) *** EDP IGF-I atual 0,17 (1,41) -0,04 (1,33) -0,11 (1,14) IO inicial (anos) 8,10(3,32) 10,00 (2,00) 11,65 (2,07) ** IO atual (anos) 13,00 (4,25) 13,62 (1,76) 13,10 (1,65) Dose inicial (µg/kg/dia) 43,33 (10,00) 50,27 (11,76) 50,18 (6,99) Dose atual (µg/kg/dia) 49,61 (12,90) 57,27 (15,83) 55,66 (9,61) Velocidade inicial (cm/1º ano) 7,26 (3,96) 8,56 (4,32) 7,25 (2,58) Velocidade atual (cm/1º ano) 6,93 (3,06) 5,90 (2,31) 7,19 (2,56) EDP (Escore de desvio-padrão), IO (Idade Óssea), **p <0,01 em relação ao grupo DGGH, *** p<0,0001 em relação ao grupo DGGH. 38 Gráfico 2: Representação gráfica do escore do desvio-padrão (EDP) da altura inicial nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). 39 Gráfico 3: Representação gráfica do Escore do desvio-padrão (EDP) do IGF-I inicial nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). 40 Gráfico 4: Representação gráfica da idade óssea (IO) inicial nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). De acordo com a Tabela 8 (Gráficos 5, 6, 7) o ∆ EDP da altura e o ∆ EDP IGFI do grupo DGGH foram maiores que no grupo IPGH (p <0,05) em ambos os casos, e ∆ IO (anos) no grupo DGGH foi maior que no grupo IPGH (p < 0,01). Analisou-se pelo teste t pareado o comportamento da doses iniciais e finais em cada grupo. Observa-se que não houve diferença entres as doses iniciais e finais nos grupos DGGH (p = 0, 576) e DMGH (p= 0, 121). Houve uma tendência de aumento da dose atual em relação à dose inicial no grupo IPGH (p = 0, 061). 41 Tabela 8. Incremento do escore do desvio-padrão (EDP) nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e na Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) da altura (∆ EDP altura), peso (∆ EDP peso), IMC (∆ EDP IMC), IGF-I (∆ EDP IGF-I) e IO em anos (∆ IO). Os dados estão expressos em média (desvio-padrão), salvo o (∆ EDP altura, ∆ EDP peso, ∆ EDP IMC nos grupos DGGH e DMGH e ∆ EDP altura no grupo IPGH expressos em mediana (distância interquartílica). Variáveis DGGH DMGH IPGH ∆ EDP altura 1,11 (1,31) 0,48 (0,85) 0,48 (0,42) * ∆ EDP peso 0,76 (1,54) 0,70 (0,61) 0,42 (0,54) ∆ EDP IMC 0,34 (1,39) 0,21 (0,95) 0,27 (1,03) ∆ EDP IGFI 2,42 (1,40) 1,95 (1,35) 1,14 (1,21)* ∆ IO (anos) 4,69 (3,47) 3,71 (1,49) 1,00 (1,00)** EDP (Escore de desvio-padrão), ∆ IO (Idade Óssea) *p<0,05 em relação ao grupo DGGH, ** p<0,01 em relação ao grupo DGGH. Gráfico 5: Representação gráfica do incremento do escore do desvio-padrão da altura (∆ EDP altura) nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). 42 Gráfico 6: Representação gráfica do incremento do escore do desvio-padrão do IGF-I (∆ EDP IGF-I) nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). 43 Gráfico 7: Representação gráfica do incremento da idade óssea (∆ IO) em anos, nos grupos deficiência grave de GH (DGGH), deficiência moderada de GH (DMGH) e Insensibilidade parcial ao GH (IPGH). 44 6. DISCUSSÃO 45 6 DISCUSSÃO Nossos dados demonstram que o incremento no EDP da altura, do IGF-I e da IO foi menor no grupo IPGH que no grupo DGGH. Este resultado pode estar relacionado ao menor EDP da altura, do IGF-I e da IO no grupo DGGH, fatores que garantem a eficácia terapêutica com o GH na DGGH. Além deste uso, o GH tem indicação para nove condições não deficientes de GH, incluindo a BEI (PEDICELLI et al., 2009; MAHESHWARI et al., 2011; KEMP; FRINDIK, 2011; BLIZZARD, 2012). A BEI é uma condição onde indivíduos apresentam EDP da estatura inferior a -2,25, sem evidências de doenças endócrinas, sistêmicas, nutricionais ou anormalidades cromossômicas. Pode ser considerada como parte do processo contínuo que se limita entre a DGH e a normalidade, cobrindo diferentes graus de secreção de GH e capacidade de resposta ao mesmo (RANKE, 1996; PEDICELLI et al., 2009). Sua definição pode incluir o pico de GH, nos testes de estímulo, maior que 10 ng/ml (KEMP; FRINDIK, 2010). O nosso critério diagnóstico para a IPGH exclui as crianças com BE com pico de GH entre 10 e 18 ng/ml, que apresentam um perfil de secreção de GH aparentemente normal. A IPGH é definida como uma variante da Síndrome da Insensibilidade ao GH (Síndrome de Laron) caracterizada por menor redução estatural, ausência de anormalidades faciais e concentrações de IGF-I próximas do limite inferior da normalidade. Em tese a IPGH pode ser sobrepujada pela terapia com GH (SAVAGE et al., 2001; COHEN et al., 2010; ALBIN et al., 2011). O teste clássico de geração do IGF-I não é útil na IPGH (SAVAGE et al., 2001). Desta forma crianças com BE, com hiper-resposta ao GH aos testes de estímulo e com IGF-I em faixa inferior da normalidade podem ser englobados nesta categoria (SAVAGE et al., 2001; MARTINELLI JUNIOR, 2007). Mutações heterozigóticas no receptor do GH ou defeitos pós sinalização podem ser causa dessa redução estatural (WOODS et al., 1997; ATTIE, 2000; SAVAGE et al., 2001). Como a triagem molecular é restrita a poucos centros, avalia-se neste trabalho a eventualidade do diagnóstico hormonal ser suficiente para a indicação ao tratamento com GH. A mediana de incremento no EDP da altura no grupo com IPGH (0,48) foi similar ao incremento do EDP da altura (0,5) descrito no tratamento com GH na BEI (LESAGE et al., 1991; QUIGLEY et al., 2005; BELL et al., 2010; BANG, 2011) e de outras condições não deficientes de GH para os quais a terapia com GH tem sido aprovada (ALLEN, 1997). Este achado provavelmente indica que a dose de GH na IPGH deve ser titulada de forma a manter 46 o EDP do IGF-I na faixa superior de normalidade idealmente próximo de + 2 conforme sugerido por Cohen et al (COHEN et al., 2010). Este autor comparou dois grupos de crianças pré-puberes com IGF-I subnormal: DGH (pico de GH menor que 7ng/ml) e BEI (pico de GH maior que 7ng/ml). Na BEI, a estratégia de manter o EDP do IGF-I em torno de +2, requereu maiores doses de GH (medianas 119 e 65 µg/kg/dia respectivamente) sugerindo IPGH no segundo grupo. A nossa definição de IPGH com pico de GH maior que 18ng/ml define estes pacientes com maior acurácia. O tratamento com GH nas crianças com IPGH pode ter consequências além da estatura, haja vista que estas crianças apresentam maior quantidade de gordura (MILANI, 2009) devido provavelmente ao comprometimento da ação lipolítica e anabólica do GH (FISCHER et al., 2004; MAURAS; HAYMOND, 2005; YUEN; DUNGER, 2006; OLIVEIRA et al., 2011). Desta forma, o tratamento com GH pode ser importante para o estabelecimento de uma composição corporal adequada, além do eventual ganho estatural. Mostramos que o tratamento com GH é muito importante para a realização da composição corporal no final da puberdade em DGGH (GLEESON et al., 2007) e os indivíduos heterozigóticos para a mutação inativa do gene do receptor do GH, têm a composição corporal anormal (PEREIRA et al., 2007). Embora se necessite do completo estabelecimento do perfil de segurança vários anos após a sua suspensão, o tratamento com GH é seguro e o conceito de individualização da terapêutica cada vez mais se expande (ALLEN, 1997; KEMP et al., 2005; GEFFNER; DUNGER, 2007; KRISTRO et al., 2009; COHEN et al., 2010; BANG, 2011; MAHESHWARI et al., 2011; BLIZZARD, 2012). No entanto, a terapia com GH espera o pleno estabelecimento do perfil de segurança, vários anos após a sua interrupção. O relatório francês do “Estudo da segurança e adequação do tratamento de hormônio do crescimento na Europa" (SAGhE), avaliou a mortalidade a longo prazo de 6928 crianças tratadas com GH e acompanhados por 17 anos (DGGH, BEI, ou PIG) entre 1985 e 1996 , relataram 30% de aumento do risco de morte, devido principalmente, para tumores ósseos e hemorragia cerebral, quando as doses de terapia com GH utilizado foram superiores a 50 µg / kg / dia (CAREL et al., 2012). No relatório SAGhE, segundo a Bélgica, Holanda e Suécia, entre 21 óbitos, 12 foram devido a acidentes e 4 foram suicídios. Nenhum dos pacientes morreu de câncer ou doenças cardiovasculares. Doses de GH diárias não ultrapassaram 36 µg/kg/dia em nenhum dos pacientes falecidos 47 (SÄVENDAHL et al., 2012). Apesar deste estudo, a FDA acredita que os benefícios de continuar o tratamento com GH superem o risco potencial (FDA, 2011). O tratamento com GH na IPGH para ser efetivo deveria utilizar o esquema de titulação de doses de GH obtendo-se um EDP do IGF-I próximo a +2 (COHEN et al, 2010). A lógica da proposição parece apropriada, porém a segurança deste esquema necessita de estudos em longo prazo. Por outro lado, a resposta ao tratamento com GH foi similar nos grupos DGGH e DMGH. Isto significa que pode haver uma superposição de resposta entre crianças cujo pico de GH seja menor que 5 ng/ml e em crianças com valor de pico entre 5 a 10 ng/ml. Considerando que a maioria das crianças com DGH deve se situar nessa ultima faixa (BANG, 2011), parece exagerado a exigência do valor de corte de 5ng/ml para exigência do tratamento. É possível que a secreção de GH na faixa de 5 a 10 ng/ml possa ser insuficiente para crianças com IPGH. Aproximadamente um terço das crianças com DGH ou BEI falha para aumentar o EDP da altura em 0,5 durante o primeiro ano de tratamento, sugerindo que as doses de GH são insuficientes para obter resposta em função de alguma IPGH (COHEN et al., 2010). Este último autor definiu a DGH com valor de pico menor que 7ng/ml. Como a nossa definição de DMGH inclui indivíduos com pico de GH entre 5 e 10ng/ml, nosso grupo com DMGH pode envolver crianças com DGH e com BEI definidas por pico de GH menor que 7 ng/ml, respectivamente. (BIDLINGMAIER; FREDA, 2010; COHEN et al., 2010). Nosso trabalho tem algumas limitações. Trata-se do estudo retrospectivo com análise de prontuários, dependendo da qualidade do registro dos dados, dos laudos da IO e das metodologias de dosagens do GH. Outro problema é o estágio puberal mais avançado nos grupos com IPGH e DMGH. Como na BEI o aumento da estatura final deve-se ao crescimento de crianças pré-puberal e correlaciona-se com a velocidade de crescimento no 1º ano de tratamento (SAENGER et al.,1998; BANG, 2011), a maior proporção de crianças púberes nos dois últimos grupos pode ter reduzido o crescimento destas crianças. Uma limitação adicional seria o fato do nosso trabalho não incluir grupos controles de crianças normais ou com BEI sem tratamento. A comparação com crianças normais foi efetuada indiretamente, haja vista que todos os dados foram expressos em escore de desvio-padrão para crianças normais. A ausência de um grupo controle de crianças com BEI não tratadas não invalida o objetivo do trabalho de selecionar grupos particulares dentro do espectro da BEI para uma indicação mais racional da terapia com GH. 48 Em conclusão, os resultados obtidos parecem indicar que IPGH e DMGH podem se beneficiar com o tratamento com GH, especialmente se iniciado na pré-puberdade. Nestas duas últimas condições, a dose do GH deve ser titulada de sorte a manter o IGF-I em faixas superiores da normalidade. 49 7. CONCLUSÃO 50 7 CONCLUSÃO 1. O EDP da altura dos grupos IPGH e DMGH foram maiores que o do DGGH 2. O ∆ EDP da altura foi menor no grupo com IPGH que no DGGH 3. O ∆ EDP da altura no grupo DMGH foi similar ao do grupo DGGH 4. O ∆ EDP do IGF-I foi menor no grupo IPGH que no DGGH REFERÊNCIAS REFERÊNCIAS AGUIAR-OLIVEIRA, M.H. et al. 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APÊNDICES APÊNDICE A UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA NÚCLEO DE PÓS GRADUAÇÃO EM MEDICINA MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAUDE PESQUISA: EFEITO DO TRATAMENTO COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO NABAIXA ESTATURA IDIOPÁTICA COM DEFICIÊNCIA MODERADA DO GH OU NA INSENSIBILIDADE PARCIAL GH INSTRUMENTO DE AVALIAÇÃO DOS PRONTUÁRIOS Autora: Daniela Felix Cardoso Orientador: Profº. Drº. Manuel Hermínio de Aguiar Oliveira Nº: Drº(ª): _______________ Grupo: Nome: Idade atual: Naturalidade:_____________ 1ª Aplicação de GH: ______________________ Teste de Estímulo: Antecedente familiar de BE: ( ) SIM ( ) NÃO Consangüinidade: ( ) SIM ( ) NÃO A. Patológica: ( ) S. Turner ( ) Nefropatia ( ) Hepatopatia ( ) Outros Peso ao nascer: __________ Altura ao nascer:____________ Estatura do Pai: ________ Estatura da Mãe: ____________ Altura Alvo: __________ Parto: ( ) Cesárea ( ) Normal ap. Cefálica ( ) Normal ap. Pélvica T. Clonidina: 0 30 45 60 GH _______ _______ _______ ________ 75 90 120 _______ ________ ____________ ITT 0 15 30 45 60 90 120 GH F(cortisol) Glicemia Pico GHc: ______ PRL: _______ T4L: _______ TSH: _______ Anti-TPO: ______ FSH: ________ LH: _______ Pico GHi:_______ Testo: ________ Estradiol: ______ Cortisol: ________ RNM: Hipoplasia da hipófise ( ) Alteração de haste ( ) Neuro-hipófise ectópica: ( ) Paciente Idade Idade Sexo Altura EDP altura Peso EDP peso inicial final inicial inicial inicial inicial IMC EDP IMC Altura EDP ∆ EDP Peso EDP peso inicial inicial atual altura altura final final atual ∆ EDP IMC EDP IMC ∆ EDP Estatura-alvo EDP Duração do peso final final IMC estatura- tratamento alvo EDP IGF-I EDP IGF-I ∆ EDP IGF-I Estágio Estágio Dose inicial inicial final puberal puberal inicial final Velocidade Velocidade Grupo Pico GH IO inicial IO final ∆ IO inicial final Diagnóstico: DGGH( ) DMGH( ) IPGH( ) DGH associada a ____________________________________________________ Diagnóstico etiológico: APÊNDICE B DECLARAÇÃO DO HU DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE (UFS) APÊNDICE C DECLARAÇÃO DO CASE (CENTRO DE ATENÇÃO À SAÚDE) ANEXOS ANEXO A - TABELA DOS NÍVEIS SÉRICOS DE IGF-I ANEXO B PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA Dados do SPSS Grupo de Deficiência grave de GH (DGGH) Número Nome Sexo Idade inicial Altura inicial EDP da Peso EDP do Paciente altura inicial peso inicial inicial 1 ES F 8,364 109,30 -3,593 22,00 -1,32 2 VOS M 10,391 119,50 -3,288 20,00 -3,86 3 ESAN F 12,490 125,00 -3,896 22,00 -4,07 4 SAA F 11,710 117,00 -4,381 21,80 -3,51 5 NCS F 12,965 120,00 -5,057 24,90 -3,69 6 LSL F 13,320 133,00 -3,501 45,00 -0,25 7 ESG M 15,033 145,00 -2,973 35,00 -2,75 8 RMF F 9,702 94,50 -6,901 13,60 -6,47 9 IMB M 6,831 108,00 -2,525 18,50 -1,64 10 MSCVB M 12,416 142,00 -1,183 48,30 0,98 11 ARJ M 13,011 115,00 -5,071 19,40 -5,60 12 RSA M 15,021 150,60 -2,273 35,00 -2,74 13 LSM M 10,825 127,30 -2,322 24,30 -2,37 14 PDS F 13,463 129,00 -4,216 30,50 -2,81 15 TSM F 11,764 131,20 -2,422 39,10 -0,01 16 CASF M 2,362 82,50 -2,281 10,40 -2,28 17 CVBL M 12,808 129,50 -3,097 26,80 -2,87 18 IASP M 3,187 88,00 -2,368 11,50 -2,48 19 FGN F 11,447 135,60 -1,565 38,60 -0,10 Mean 10M/09F 10,90 121,15 -3,31 26,66 -2,51 Median 11,76 125,00 -3,09 24,30 -2,74 Std. Deviation 3,51 18,52 1,38 10,95 1,89 Kurtosis 1,45 -0,054 1,08 -0,61 0,09 Skewness -1,37 -0,608 -0,90 0,45 -0,09 Grupo de Deficiência grave de GH (DGGH) Número IMC EDP do EDP IGF-I Estágio Dose GH inicial Velocidade IO inicial Paciente inicial IMC inicial inicial puberal inicial inicial 1 18,41 1,027 -2,58 1,00 43,33 9,15 7,00 2 14,00 -1,811 -1,16 1,00 40,00 4,75 9,00 3 14,08 -2,498 - 1,00 50,00 5,77 7,00 4 15,92 -0,998 -2,73 1,00 43,33 8,51 10,00 5 17,29 -0,661 -2,75 1,00 36,67 3,99 7,00 6 25,43 -1,892 -2,97 2,00 33,33 2,00 12,00 7 16,64 -1,453 -2,55 1,00 40,00 7,26 - 8 15,22 -0,816 - 1,00 66,67 5,35 2,00 9 15,86 0,222 -2,25 1,00 53,33 8,02 5,00 10 23,95 2,029 -1,09 4,00 46,67 10,92 13,00 11 14,66 -2,149 -2,52 1,00 43,33 9,04 4,00 12 15,43 -2,326 -2,29 3,00 33,33 4,27 10,00 13 14,99 -1,136 -1,60 1,00 36,67 5,67 8,00 14 18,32 -0,318 -2,45 3,00 40,00 4,87 11,00 15 22,71 1,568 -2,83 4,00 50,00 7,45 10,75 16 15,28 -0,950 - - 93,33 - - 17 15,98 -1,092 -1,38 - 56,67 - 9,00 18 14,85 -1,054 -1,72 - 50,00 16,50 2,00 19 20,99 1,168 -1,19 3,00 43,33 8,04 11,00 Mean 17,36 -0,69 -2,12 1,82 47,36 7,15 8,10 Median 15,92 -0,99 -2,37 1,00 43,33 7,26 9,00 Std. 3,44 1,22 0,65 1,16 13,90 3,31 3,32 Deviation 0,59 -0,39 -1,41 -0,69 6,24 3,00 -0,52 Kurtosis 1,29 0,70 0,48 0,98 2,21 1,28 -0,57 Skewness Grupo de Deficiência grave de GH (DGGH) Nome do Pico de GH Estatura-alvo EDP da estatura-alvo Velocidade Duração do paciente prévia tratamento 1 0,16 157,0 -1,13 - 7,00 2 4,90 165,0 -1,93 3,53 1,00 3 0,54 159,0 -0,80 - 5,00 4 2,12 154,5 -1,54 3,27 4,00 5 0,60 141,0 -3,78 - 1,00 6 0,01 151,0 -2,12 - 1,00 7 2,16 175,0 -0,47 - 2,00 8 0,32 160,0 -0,63 2,43 10,00 9 3,50 170,0 -1,20 12,86 9,00 10 2,63 175,0 -0,47 - 1,00 11 0,93 156,0 -3,25 2,30 3,00 12 3,99 177,0 -0,18 5,08 3,00 13 2,20 168,0 -1,49 - 1,00 14 2,58 143,5 -3,37 - 4,00 15 1,60 155,0 -1,46 - 2,00 16 2,59 168,2 -1,46 - 1,00 17 3,50 175,0 -0,47 - 1,00 18 - 177,0 -0,18 - 2,00 19 2,40 153,0 -1,79 - 2,00 Mean 2,04 162,11 -1,46 4,91 3,15 Median 2,18 160,00 -1,46 3,40 2,00 Std. Deviation 1,40 11,22 1,06 4,01 2,77 Kurtosis 0,63 -0,95 0,10 4,70 1,33 Skewness 0,22 -0,23 -0,89 2,13 1,47 Grupo de Deficiência grave de GH (DGGH) Nome do Idade final Altura atual EDP da altura atual Peso final EDP do peso final paciente 1 16,00 157,00 -0,87 48,80 -0,66 2 13,00 131,50 -2,67 28,30 -2,29 3 19,00 152,00 -1,91 37,70 -3,37 4 20,00 144,70 -2,88 37,70 -2,60 5 17,00 139,00 -3,94 37,70 -2,85 6 16,00 145,00 -2,88 53,10 -0,16 7 18,00 161,50 -2,00 49,00 -1,98 8 21,00 149,50 -2,34 45,50 -1,85 9 16,00 167,00 -,060 67,70 0,83 10 14,00 158,00 0,54 60,80 1,09 11 17,00 148,50 -3,33 37,70 -3,25 12 18,00 167,00 -1,43 46,70 -2,88 13 14,00 142,50 -1,54 31,50 -1,85 14 20,00 149,00 -2,39 48,50 -1,18 15 14,00 142,50 -2,31 47,50 -0,09 16 4,00 85,00 -3,40 12,12 -2,15 17 16,00 145,00 -3,32 34,50 -3,23 18 5,00 109,00 -0,27 17,50 -0,62 19 13,00 152,20 -0,86 65,30 1,74 Mean 15,31 144,52 -2,02 42,50 -1,44 Median 16,00 148,50 -2,31 45,50 -1,85 Std. Deviation 4,48 19,47 1,20 14,52 1,56 Kurtosis 2,19 4,43 -0,44 0,10 -0,66 Skewness -1,43 -1,89 0,45 -0,25 0,62 Grupo de Deficiência grave de GH (DGGH) Nome do paciente IMC final EDP IMC final EDP IFG-I final IO final Dose de GH Velocidade final final 1 19,79 -0,09 - 13,00 50,00 6,25 2 16,36 -0,76 -0,08 10,00 50,00 6,28 3 16,31 -2,42 - - 66,67 2,45 4 18,00 -0,91 -0,17 15,00 66,67 3,77 5 19,51 -0,33 0,50 10,00 40,00 10,5 6 25,25 1,53 0,72 - 36,67 9,30 7 18,78 -0,81 0,75 - 40,00 9,47 8 20,35 0,51 - 13,00 43,33 4,50 9 24,27 1,52 1,30 14,00 43,33 7,38 10 24,35 1,82 2,13 14,00 33,33 11,8 11 17,01 -1,57 -2,19 - 63,33 13,2 12 16,74 -2,33 -1,43 - 56,67 8,90 13 15,51 -1,47 -0,22 - 50,00 8,53 14 21,84 0,33 -0,67 15,00 56,67 4,54 15 23,39 1,37 2,41 13,00 16,00 4,71 16 16,77 0,59 -2,10 1,00 63,33 2,56 17 16,40 -1,76 -0,94 - 56,67 5,83 18 14,72 -0,71 0,94 - 56,67 4,50 19 28,18 2,37 1,88 - 53,33 7,32 Mean 19,65 -0,16 0,17 11,80 49,61 6,93 Median 18,78 -0,33 0,21 13,00 50,00 6,28 Std. Deviation 3,85 1,44 1,41 4,18 12,90 3,06 Kurtosis -0,47 -1,03 -0,78 5,54 4,70 -0,58 Skewness 0 ,73 0,13 -0,15 -2,23 2,13 0,40 Grupo de Deficiência grave de GH (DGGH) Nome do ∆ EDP altura ∆ EDP peso ∆ EDP IMC ∆ EDP IGF-I ∆ IO paciente 1 2,72 0,66 -1,122 - 6,00 2 0,61 1,57 1,046 1,080 1,00 3 1,98 0,70 0,073 - - 4 1,49 0,91 0,086 2,560 5,00 5 1,11 0,83 0,327 3,250 3,00 6 0,61 0,08 3,425 3,690 - 7 0,97 0,76 0,641 3,300 - 8 4,56 4,61 1,329 - 11,00 9 1,92 2,48 1,298 3,550 9,00 10 1,73 0,10 -0,208 3,220 1,00 11 1,73 2,34 0,575 0,330 - 12 0,83 -0,14 -0,008 ,860 - 13 0,77 0,51 -0,339 1,380 - 14 1,81 1,62 0,650 1,780 4,00 15 0,10 -0,08 -0,198 5,240 2,25 16 -1,11 0,13 1,546 - - 17 -,23 -0,36 -0,676 0,440 - 18 2,08 1,85 0,341 2,660 - 19 0,70 1,64 1,202 3,070 - Mean 1,28 1,06 0,52 2,42 4,69 Median 1,11 0,76 0,34 2,66 4,00 Std. Deviation 1,21 1,20 1,00 1,40 3,47 Kurtosis 2,27 2,93 2,78 -0,51 -0,27 Skewness 0,67 1,47 1,15 0,08 -0,81 Grupo de Deficiência moderada de GH (DMGH) Nome do Nome Sexo Idade inicial Altura inicial EDP da Peso EDP do peso paciente altura inicial inicial inicial 1 JLMSN M 4,19 94,00 -2,34 13,80 -1,82 2 TGS M 13,55 136,5 -2,75 29,70 -2,67 3 IHCO M 11,14 123,5 -3,05 27,70 -1,54 4 LSCA M 10,12 124,5 -2,33 26,50 -1,21 5 RBRP F 11,92 140,5 -1,23 45,70 -0,69 6 GFL M 10,49 130,2 -1,67 39,20 0,94 7 TSAS F 10,67 129,2 -1,94 27,00 -1,46 8 RDNP M 13,49 141,0 -2,15 33,60 -1,83 9 DML F 12,00 134,6 -2,13 36,00 -0,62 10 CLSS F 10,80 127,2 -2,32 27,50 -1,42 11 AADT F 10,39 134,7 -0,90 30,00 -0,66 12 RPM M 10,0 125,0 -2,22 25,10 -1,60 Mean 07M/05F 10,74 128,40 -2,09 30,15 -1,10 Median 10,73 129,70 -2,19 28,70 -1,44 Std. Deviation 2,38 12,38 0,59 7,97 1,04 Kurtosis 5,53 5,70 0,47 1,38 0,53 Skewness -1,88 -2,07 0,57 0,02 0,91 Grupo de Deficiência moderada de GH (DMGH) Nome do IO inicial IMC inicial EDP do IMC EDP IGF-I Estágio Dose Velocid paciente inicial inicial puberal inicial GH ade inicial inicial 1 2,00 15,61 -0,07 -1,93 - 43,33 19,12 2 10,00 15,94 -1,38 -2,57 2,00 56,67 6,18 3 11,00 18,16 0,56 - 1,00 36,67 3,84 4 7,00 17,09 0,32 -1,82 1,00 33,33 4,08 5 12,00 23,15 1,64 -1,20 2,00 46,67 6,36 6 10,00 23,12 2,22 -2,48 1,00 66,67 6,58 7 10,00 16,17 -0,54 -0,91 2,00 53,33 10,05 8 13,00 16,90 -0,75 -1,06 3,00 60,00 9,60 9 11,00 19,87 0,67 -1,87 2,00 50,00 8,23 10 9,00 17,00 -0,16 -0,25 1,00 36,67 10,84 11 - 16,53 -0,28 -0,97 3,00 50,00 5,16 12 10,00 16,06 -0,23 -1,73 7 0,00 12,71 - Mean 9,54 17,96 0,16 -1,52 1,80 50,27 8,56 Median 10,0 16,95 -0,11 -1,73 2,00 50,00 7,40 Std. deviation 2,94 2,67 1,00 0,71 0,78 11,76 4,32 Kurtosis 4,29 0,66 0,50 -0,56 -1,07 -0,83 2,21 Skewness -1,83 1,39 0,74 0,16 0,40 0,20 1,34 Grupo de Deficiência moderada de GH (DMGH) Nome do Pico de GH Estatura-alvo EDP da estatura-alvo Velocidade Duração do paciente prévia tratamento 1 9,90 179,0 0,113 - 4,00 2 6,99 165,0 -1,937 2,50 2,00 3 5,58 169,5 -1,278 4,14 2,00 4 7,70 163,0 -2,229 2,73 3,00 5 7,05 159,5 -0,717 3,32 1,00 6 8,72 165,5 -1,863 4,68 4,00 7 9,30 150,7 -2,168 7,65 3,00 8 6,27 181,5 0,479 - 1,60 9 5,34 155,0 -1,463 - 2,00 10 7,98 151,5 -2,044 - 1,50 11 5,37 158,0 -0,965 - 1,60 12 7,22 169,5 -1,278 - 4,00 Mean 7,28 163,9 -1,27 4,17 2,47 Median 7,13 164,0 -1,37 3,73 2,00 Std. Deviation 1,51 9,83 0,88 1,89 1,08 Kurtosis -0,86 -0,50 0,03 2,39 -1,34 Skewness 0,28 0,43 0,93 1,50 0,44 Grupo de Deficiência moderada de GH (DMGH) Nome do Idade final Altura atual EDP da altura atual Peso final EDP do peso final paciente 1 11,00 143,50 0,656 34,80 0,492 2 19,00 159,00 -2,161 45,30 -2,272 3 15,00 140,40 -3,185 31,50 -3,081 4 15,00 149,00 -1,922 48,30 -0,352 5 14,00 152,00 -0,937 57,00 0,949 6 16,00 166,70 -0,634 68,40 0,898 7 13,00 145,80 -1,466 41,20 -0,644 8 17,00 160,00 -1,876 51,50 -1,156 9 15,00 147,60 -1,725 46,40 -0,379 10 13,00 145,00 -1,103 39,00 -0,539 11 12,00 149,50 -0,424 44,00 0,165 12 15,00 165,30 -0,847 50,80 -0,870 Mean 14,58 151,98 -1,30 46,51 -0,56 Median 15,00 149,25 -1,28 45,85 -0,45 Std. Deviation 2,19 8,71 0,98 9,95 1,20 Kurtosis 0,33 -0,95 0,84 1,03 0,51 Skewness 0,33 0,58 0,09 0,69 -0,81 Grupo de Deficiência moderada de GH (DMGH) Nome do IMC final EDP IMC EDP IGF-I final IO final Dose de GH final Velocidade final paciente final 1 16,89 0,205 0-,31 - 56,67 5,97 2 17,91 -1,158 0-,59 14,00 70,00 5,24 3 15,97 -1,766 -1,79 - 50,00 4,72 4 21,75 1,064 0,97 12,00 46,67 6,66 5 24,67 1,670 - - 36,67 7,10 6 24,61 1,605 1,63 16,00 70,00 3,63 7 19,38 0,210 -1,37 - 70,00 3,64 8 20,11 0,018 0,28 16,00 4,92 9 21,29 0,718 -0,73 13,00 90,00 5,48 10 18,54 0,030 - 11,00 43,33 9,02 11 19,68 0,486 2,50 13,00 50,00 11,1 12 18,59 -0,520 -0,15 14,00 46,67 3,30 Mean 19,94 0,21 0,04 13,62 57,27 5,90 Median 19,53 0,20 -0,23 13,50 50,00 5,36 Std. Deviation 2,74 1,02 1,33 1,76 15,83 2,31 Kurtosis -0,27 -0,00 -0,23 -0,74 0,13 1,12 Skewness 0,57 -0,42 0,57 0,13 0,82 1,15 Grupo de Deficiência moderada de GH (DMGH) Nome do ∆ EDP altura ∆ EDP peso ∆ EDP IMC ∆ EDP IGF-I ∆ IO paciente 1 3,002 2,315 0,277 1,620 - 2 0,598 0,407 0,231 1,980 4,00 3 -0,129 -1,53 -2,334 - - 4 0,412 0,866 0,742 2,790 5,00 5 0,297 0,256 0,026 - - 6 1,044 -0,049 -0,616 4,110 6,00 7 0,476 0,825 0,757 -,460 - 8 0,281 0,680 0,777 1,340 3,00 9 0,410 0,243 0,045 1,140 2,00 10 1,219 0,889 0,195 - 2,00 11 0,484 0,826 0,769 3,470 - 12 1,380 0,735 -0,288 1,580 4,00 Mean 0,78 0,53 0,48 1,95 3,71 Median 0,48 0,70 0,21 1,62 4,00 Std. Deviation 0,81 0,87 0,87 1,35 1,49 Kurtosis 4,79 3,63 5,07 0,30 -0,96 Skewness 1,98 -0,55 -2,03 -0,04 0,25 Grupo de Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) Nome do Nome Sexo Idade inicial Altura inicial EDP da Peso inicial EDP paciente altura peso inicial inicial 1 LSN M 14,25 136,60 -3,316 26,50 -3,914 2 NPAF M 12,55 151,00 -0,092 52,50 1,305 3 CACTN M 12,30 145,00 -0,695 40,50 0,148 4 WSS M 11,85 118,80 -4,049 20,60 -4,493 5 WCC M 13,98 149,20 -1,570 42,40 -0,809 6 DWSJ M 14,15 148,00 -1,867 34,50 -2,162 7 VMS M 13,00 139,50 -1,947 27,90 -2,712 8 JRLS M 13,84 143,50 -2,144 30,00 -2,817 9 LPLS M 4,95 95,00 -3,170 15,70 -1,442 10 MRA M 10,83 131,50 -1,686 27,20 -1,490 11 GMA M 11,09 137,50 -0,945 28,00 -1,439 12 AMS F 13,36 136,50 -3,024 25,30 -3,989 13 IAS M 13,41 141,00 -2,089 30,00 -2,509 14 MSP F 9,63 124,80 -1,879 24,50 -1,453 15 FNF M 11,39 140,20 -0,734 34,00 -,319 16 LSBP F 10,26 131,50 -1,296 25,30 -1,640 17 BBA M 15,10 149,50 -2,474 36,00 -2,630 18 HMLB F 11,36 138,50 -1,092 35,00 -,368 19 KBCS F 11,49 131,30 -2,208 28,00 -1,739 20 KBCS F 11,49 131,30 -2,208 28,00 -1,739 Mean 14M/06F 12,01 136,0 1,92 30,59 -1,81 Median 12,07 138,0 -1,91 28,00 -1,68 Std. Deviation 2,21 12,80 0,98 8,15 1,43 Kurtosis 4,49 4,74 -0,00 1,74 0,18 Skewness -1,62 -1,80 -0,26 0,91 0,07 Grupo de Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) Nome do IO IMC EDP do IMC EDP IGF-I Estágio Dose Velocidade paciente inicial inicial inicial inicial puberal inicial GH inicial inicial 1 13,00 14,20 -3,089 -1,49 3,00 46,67 7,56 2 14,00 23,02 1,796 -0,54 4,00 50,00 4,93 3 11,00 19,26 0,717 -0,42 3,00 43,33 10,24 4 7,00 14,59 -1,774 -1,90 1,00 43,33 4,87 5 14,50 19,04 0,168 0,48 4,00 50,00 3,66 6 11,00 17,75 -0,504 -2,15 2,00 50,00 12,24 7 12,00 14,33 -2,436 -1,46 2,00 50,00 10,20 8 13,60 14,56 -2,582 -1,19 3,00 43,33 4,10 9 - 17,39 1,313 - 1,00 - 4,50 10 11,00 15,72 -,636 -2,24 3,00 50,00 6,76 11 13,00 14,80 -1,360 -1,17 2,00 50,00 6,17 12 10,00 13,57 -3,258 -1,27 3,00 60,00 9,05 13 - 15,08 -1,969 -0,86 2,00 53,33 9,12 14 - 15,73 -0,505 -1,31 1,00 60,00 5,49 15 - 17,29 0,099 -0,93 1,00 63,33 - 16 9,00 14,63 -1,342 0,31 2,00 60,00 - 17 13,00 16,10 -1,849 -1,23 3,00 50,00 7,80 18 11,00 18,24 0,227 -0,86 3,00 - 9,36 19 - 16,24 -0,752 -1,50 2,00 40,00 - 20 - 16,24 -0,752 -1,50 2,00 40,00 - Mean 11,65 16,38 -0,92 -1,11 2,35 50,18 7,25 Median 11,50 15,91 -0,75 -1,23 2,00 50,00 7,16 Std. Deviation 2,07 2,27 1,40 0,71 0,93 6,99 2,58 Kurtosis Skewness 0,40 2,44 -0,58 0,69 -0,73 -0,60 -0,99 -0,73 1,38 0,13 0,74 0,05 0,39 0,29 Grupo de Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) Nome do Pico de GH Estatura-alvo EDP da estatura-alvo Velocidade prévia Duração do paciente tratamento 1 18,00 162,00 -2,376 2,82 1,00 2 24,70 167,50 -1,571 8,19 1,00 3 18,00 170,50 -1,132 8,84 1,00 4 24,00 163,20 -2,200 - 2,00 5 25,40 165,25 -1,900 - 1,00 6 42,30 170,50 -1,132 4,50 2,00 7 22,90 165,80 -1,819 3,94 1,00 8 36,90 160,50 -2,595 - 2,00 9 20,50 170,50 -1,132 5,58 8,00 10 56,50 172,50 -0,839 4,82 2,00 11 23,60 173,00 -0,766 - 1,00 12 23,20 154,00 -1,629 - 2,00 13 18,90 174,00 -0,619 - 1,70 14 34,60 157,50 -1,048 - 2,00 15 18,00 171,50 -0,985 - 1,50 16 27,80 156,50 -1,214 - 1,00 17 18,00 166,00 -1,790 - 2,00 18 18,00 158,00 -0,965 - 2,00 19 18,00 161,20 -0,435 - 1,00 20 18,00 161,20 -0,435 - 1,00 Mean 25,36 165,05 -1,32 5,52 1,81 Median 23,05 165,52 -1,13 4,82 1,60 Std. Deviation 10,10 6,07 0,62 2,21 1,53 Kurtosis 3,86 -1,16 -0,62 -0,91 15,74 Skewness 1,93 -0,15 -0,48 -0,64 3,77 Grupo de Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) Nome do Idade final Altura atual EDP da altura atual Peso final EDP do peso final paciente 1 17,00 153,70 -2,814 43,10 -2,542 2 15,00 161,50 -0,424 69,30 1,544 3 14,00 158,50 -0,281 48,70 0,097 4 14,00 132,10 -3,319 28,00 -3,094 5 16,00 155,60 -1,998 53,70 -,456 6 17,00 174,00 -0,046 50,50 -1,344 7 16,00 154,50 -1,456 34,90 -2,421 8 18,00 164,50 -1,324 48,00 -1,704 9 14,00 135,00 -2,771 34,20 -1,602 10 14,00 146,00 -0,897 36,50 -0,745 11 13,00 148,80 -0,579 34,80 -1,079 12 15,00 146,50 -2,691 31,50 -4,311 13 16,00 158,40 -1,605 42,30 -1,877 14 14,00 142,40 -0,721 35,50 -0,436 15 16,00 149,00 -0,693 38,90 -0,528 16 12,00 142,50 -0,564 31,00 -1,083 17 17,00 160,00 -2,170 44,00 -2,759 18 14,00 151,00 -0,815 49,90 0,385 19 14,00 141,00 -1,625 31,00 -1,848 20 14,00 141,00 -1,625 31,00 -1,848 Mean 15,00 150,80 -1,42 40,84 -1,21 Median 14,50 150,00 -1,39 37,70 -1,15 Std. Deviation 1,55 10,43 0,95 10,23 1,41 Kurtosis -0,60 -0,081 -0,82 1,55 -0,62 Skewness 1,18 0,22 -0,49 1,12 0,09 Grupo de Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) Nome do IMC final EDP IMC EDP IGF-I final IO final Dose de GH Velocidade paciente final final final 1 18,24 -0,934 0,20 14,00 53,33 8,41 2 26,56 2,209 0,91 15,00 50,00 6,82 3 19,38 0,364 1,41 13,00 53,33 7,72 4 16,04 -1,331 -2,05 9,00 70,00 8,18 5 22,17 0,945 -0,66 15,00 40,00 4,54 6 16,67 -1,871 0,02 15,00 50,00 12,40 7 14,62 -2,846 -1,51 13,00 43,33 8,35 8 17,73 -1,200 -0,81 14,60 53,33 7,72 9 18,76 0,231 -1,23 - 56,67 5,97 10 17,12 -0,384 0,53 13,00 53,33 8,51 11 22,38 1,590 - 13,00 43,33 7,25 12 14,67 -3,111 -, 023 - 73,33 1,54 13 16,85 -1,453 -1,01 - 56,67 8,39 14 17,50 -0,160 0,92 - 50,00 10,69 15 17,52 -0,241 -1,08 - 60,00 5,64 16 15,26 -1,295 - 11,00 63,33 9,53 17 17,18 -1,714 1,51 14,00 56,67 3,42 18 21,88 1,021 2,07 13,00 46,67 3,40 19 15,59 -1,448 -0,53 12,00 70,00 7,71 20 15,59 -1,448 -0,53 12,00 70,00 7,71 Mean 18,08 -0,65 - 0,11 13,10 55,66 7,19 Median 17,34 -1,06 - 0,38 13,00 53,33 7,71 Std. Deviation 3,05 1,40 1,14 1,65 9,61 2,56 Kurtosis 1,76 -0,32 -0,72 1,37 -0,63 0,52- Skewness 1,35 0,31 0,31 -1,02 0,39 0,37 Grupo de Insensibilidade parcial ao GH (IPGH) Nome do ∆ EDP altura ∆ EDP peso ∆ EDP IMC ∆ EDP IGF-I ∆ IO paciente 1 0,502 1,372 2,155 1,690 1,00 2 -0,332 0,239 0,413 1,450 1,00 3 0,414 -0,051 -0,353 1,830 2,00 4 0,730 1,399 0,443 -0,150 2,00 5 -0,428 0,353 0,777 -1,140 0,50 6 1,821 0,818 -1,367 2,170 4,00 7 0,491 0,291 -0,410 -0,050 1,00 8 0,820 1,113 1,382 0,380 1,00 9 0,399 -0,160 -1,082 - - 10 0,789 0,745 0,252 2,770 2,00 11 0,366 ,0360 2,950 - - 12 0,333 -0,322 0,147 1,040 - 13 0,484 0,632 0,516 -0,150 - 14 1,158 1,017 0,345 2,230 - 15 0,041 -0,209 -,340 -0,150 - 16 0,732 0,557 0,047 - 2,00 17 0,304 -0,129 0,135 2,740 1,00 18 0,277 0,753 0,794 2,930 2,00 19 0,583 -0,109 -0,696 0,970 - 20 0,583 -0,109 -0,696 0,970 - Mean 0,50 0,42 0,27 1,14 1,50 Median 0,48 0,35 0,19 1,04 1,00 Std. Deviation 0,48 0,54 1,03 1,21 1,00 Kurtosis 2,53 -1,02 1,43 -1,00 2,38 Skewness 0,59 0,34 0,96 -0,15 1,10 Dados de distribuição não-normal – Mediana (distância interquartílica) GRUPO DGGH Altur ∆ Dose Veloci a EDP ∆ EDP ∆ EDP de GH VC dade IO atual altura peso IMC inicial prévia inicial final N Valid 19 19 19 19 19 6 17 10 Missing 0 0 0 0 0 13 2 9 Percentiles 25 142,5 ,613 ,106 -0,19 40,0 2,39 4,81 10,0 50 148,5 1,116 ,769 0,34 43,3 3,40 7,26 13,0 75 157,0 1,923 1,64 1,20 50,0 7,02 8,77 14,2 GRUPO DMGH ∆ EDP ∆ EDP ∆ EDP altinicial altura peso IMC VC previa IO inicial N Valid 12 12 12 12 6 11 Missing 0 0 0 0 6 1 Percentiles 25 124,6 0,32 0,24 -0,20 2,67 9,0 50 129,7 0,48 0,70 0,21 3,73 10,0 75 136,0 1,17 0,85 0,75 5,42 11,0 GRUPO IPGH Duracão do altinicial imcinicial ∆ EDP altura Pico GH tratamento N Valid 20 20 20 20 20 Missing 0 0 0 0 0 Percentiles 25 131,3 14,6 0,31 18,0 1,0 50 138,0 15,91 0,48 23,0 1,6 75 144,6 17,66 0,73 27,2 2,0