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Document Type: Dissertação
Title: p-Cimeno reduz dor oncológica através da modulação da via de analgesia endógena e correntes de cálcio
Other Titles: p-Cymene reduces cancer pain through the modulation of endogenous analgesia pathway and calcium currents
Authors: Santos, Wagner Barbosa da Rocha
Issue Date: 23-Oct-2018
Advisor: Guimarães, Adriana Gibara
Resumo : A dor oncológica constitui um dos sintomas mais prevalentes e de difícil tratamento em pacientes com câncer. As terapias farmacológicas convencionais provocam várias reações adversas e, na maioria das vezes, não promovem um controle efetivo da dor. Os produtos naturais apresentam diversas propriedades farmacológicas, incluindo a analgésica. Entre os produtos naturais está o p-cimeno (PC), um monoterpeno encontrado em mais de 100 tipos de óleos essenciais de diferentes espécies vegetais, incluindo as do gênero Protium. Este composto possui atividade antinociceptiva já descrita em modelos de dor aguda. Por esta razão, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito antinociceptivo do PC no modelo de dor oncológica induzida por Sarcoma 180 (S180) em roedores. Foram utilizados camundongos Swiss machos, albinos com peso entre 28 e 32 gramas (Protocolo CEPA/UFS: 03/2014), e ratos Wistar machos pesando entre 200 e 300g (Protocolo UFMG: 233/2013). Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Animais da UFS e da UFMG. O tumor foi induzido através da administração de 106 células do S180 em 25 μL na pata posterior direita dos animais. Neste modelo, foi realizada a avaliação do efeito do PC frente à hiperalgesia mecânica, nocicepção espontânea e nocicepção induzida por palpação não nociva. As alterações histológicas e neuroquímicas foram avaliadas por análise histológica e de imunofluorescência, respectivamente. Além disso, foram verificados os efeitos do PC sobre o crescimento tumoral, força muscular e a existência de degradação óssea na região do tumor. A ação do PC sobre os canais para cálcio foi avaliada através de estudos eletrofisiológicos e as energias de ligação entre o PC e os diversos subtipos de canais para cálcio foram obtidas por Docking Molecular. Os dados foram avaliados através de análise de variância (ANOVA) seguida pelo pós-teste de Tukey para dados paramétricos, e para dados não paramétricos por Kruskal-Wallis seguido do pós-teste de Dunn, sendo consideradas significativas quando p<0,05. PC reduziu (p<0,05) a hiperalgesia mecânica, a nocicepção espontânea (p<0,001) e induzida por palpação não nociva (p<0,001), não havendo alterações no desenvolvimento tumoral, função neuromuscular, destruição óssea e nos aspectos histopatológicos da pata. PC reduziu a expressão de Fos na medula espinhal (p<0,001) e aumentou o número de células Fos positivas na PAG (p<0,05) e no NRM (p<0,01). PC ainda reduziu a densidade das correntes dos canais para cálcio (p<0,05), e quando complexado com os subtipos de canais para cálcio CaV1, CaV2.1, CaV2.2 e CaV2.3 obteve os valores de energia de ligação negativos de -60,118, -59,60, -49,55 e -59,95 kcal/mol, respectivamente. Estes resultados sugerem que o PC reduz a dor oncológica através da ativação da via de analgesia endógena e por modulação de canais para cálcio. Estes dados demonstram que o PC apresenta potencial para o desenvolvimento de alternativas no tratamento de condições dolorosas crônicas, como a dor oncológica. No entanto, mais estudos são necessários para melhor elucidação dos efeitos farmacológicos e segurança deste composto.
Abstract: Cancer pain is one of the most prevalent and difficult to treat symptoms in cancer patients. Conventional pharmacological therapies cause several adverse reactions and, mostly, do not promote effective pain control. Natural products have several pharmacological properties, including analgesic. Among the natural products it is p-cymene (PC), a monoterpene found in more than 100 types of essential oils of different plant species, including those of the genus Protium. This compound has antinociceptive activity already described in models of acute pain. For this reason, the objective of this study was to evaluate the antinociceptive effect of PC on the cancer pain model induced by Sarcoma 180 (S180) in rodents. Male Swiss albino mice weighing between 28 and 32 grams (Protocol CEPA / UFS: 03/2014), and male Wistar rats (200 and 300g) were used (Protocol UFMG: 233/2013). All experimental protocols were approved by the UFS and UFMG Animal Research Ethics Committee (CEPA). The tumor was induced by the administration of 106 S180 cells in 25 μL in the right hind paw of the animals. In this model, the effect of PC against mechanical hyperalgesia, spontaneous nociception and nociception induced by non-noxious palpation were evaluated. Histological and neurochemical changes were evaluated by histological and immunofluorescence analysis, respectively. In addition, the effects of PC on tumor growth, muscle strength and the existence of bone degradation in the tumor region were verified. The action of PC on calcium channels was evaluated by electrophysiological studies and the binding energies between PC and the various subtypes of calcium channels were obtained through Molecular Docking. The data were evaluated through analysis of variance (ANOVA) followed by the Tukey’s post-test for parametric data, and for non-parametric data by Kruskal-Wallis followed by the Dunn’s post-test, being considered significant when p<0.05. PC decreased the mechanical hyperalgesia (p<0.05), spontaneous (p<0.001) and non-noxious palpation (p<0.001) nociceptions, with no changes on tumor development, neuromuscular function, bone degradation or histopathological aspects of the paw. PC decreased Fos expression in the spinal cord (p<0.001) and increased the number of Fos positive cells in PAG (p<0.05) and NRM (p<0.01). PC also reduced the density of calcium channel currents (p<0.05), and when complexed with CaV1, CaV2.1, CaV2.2 and CaV2.3 calcium channels, obtained the negative binding energy values of -60.118, -59.60, -49.55 and -59.95 kcal/mol, respectively. These results suggest that PC reduces oncologic pain through the activation of the endogenous analgesia pathway and by modulation of calcium channels. These data demonstrate that PC presents potential for the development of alternatives in the treatment of chronic pain conditions, such as cancer pain. However, further studies are needed to better elucidate the pharmacological effects and safety of this compound.
Keywords: Monoterpenos
Produtos naturais
Dor nociceptiva
Canais de cálcio
Nocicepção
Simulação de acoplamento molecular
Nociception
Natural products
Monoterpenes
Calcium channels
Molecular docking simulation
Subject CNPQ: CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
Sponsorship: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
Language: por
Institution: Universidade Federal de Sergipe
Program Affiliation: Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Citation: SANTOS, Wagner Barbosa da Rocha. p-Cimeno reduz dor oncológica através da modulação da via de analgesia endógena e correntes de cálcio. 2018. 78 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, 2018.
URI: http://ri.ufs.br/jspui/handle/riufs/10160
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