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Document Type: Tese
Title: Specific activation of the alternative cardiac promoter of Cacna1c by the mineralocorticoid receptor
Authors: Mesquita, Thássio Ricardo Ribeiro
Issue Date: 13-Dec-2017
Advisor: Santos, Sandra Lauton
Benita, Jean Pierre
Resumo : The mineralocorticoid receptor (MR) antagonists belong to the current therapeutic armamentarium for the management of cardiovascular diseases, but the mechanisms conferring their beneficial effects are still poorly understood. Part of these MR effects might be related to the L-type Cav1.2 Ca2+ channel expression regulation, critically involved in heart failure and hypertension. Here, we show that MR acts as a transcription factor triggering aldosterone signal into specific alternative 'cardiac' P1-promoter usage, given rise to long (Cav1.2-LNT) N-terminal transcripts. Aldosterone increases Cav1.2- LNT expression in cardiomyocytes in a time- and dose-dependent manner due to MRdependent P1-promoter activity, through specific DNA sequence-MR interactions. This cis-regulatory mechanism induced a MR-dependent P1-promoter switch in vascular cells leading to a new Cav1.2-LNT molecular signature with reduced Ca2+ channel blocker sensitivity. These findings uncover Cav1.2-LNT as a specific mineralocorticoid target that might influence the therapeutic outcome of cardiovascular diseases.
Abstract: Atualmente, os antagonistas do receptor de mineralocorticóide (MR) pertencem ao arsenal terapêutico para o tratamento de diversas doenças cardiovasculares. No entanto, os mecanismos pelos quais essa classe de medicamentos exercem seus efeitos benéficos ainda não estão totalmente compreendidos. Evidências experimentais do nosso grupo têm demonstrado através de experimentos in vitro, ex vivo e in vivo que, parte dos efeitos deletérios da aldosterona, via ativação do MR, envolvem o aumento da expressão e atividade do Cav1.2, agindo como um importante gatilho para o desenvolvimento de patologias cardíacas. Portanto, o objetivo central deste estudo foi avaliar os mecanismos genômicos envolvidos na modulação da expressão do Cav1.2 pelo MR.
Keywords: Aldosterone
Mineralocorticoids
Heart
Vascular smooth muscle cells
L-type Ca2+ channel
Mineralocorticoid receptor
Canal para Ca2+ do tipo L
Aldosterona
Receptor de mineralocorticóide
Coração
Músculo liso vascular
Subject CNPQ: CIENCIAS BIOLOGICAS::FISIOLOGIA
Language: eng
Institution: Universidade Federal de Sergipe
Program Affiliation: Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
Citation: MESQUITA, Thássio Ricardo Ribeiro. Specific activation of the alternative cardiac promoter of Cacna1c by the mineralocorticoid receptor. 2017. 122 f. Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) - Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, 2017.
URI: http://ri.ufs.br/jspui/handle/riufs/12592
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