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Document Type: Tese
Title: Papel do TREM-1 na imunopatogênese da leishmaniose visceral humana
Authors: Bomfim, Lays Gisele Santos
Issue Date: 2022
Advisor: Moura, Tatiana Rodrigues de
Resumo : A leishmaniose visceral (LV) é uma doença parasitária, sistêmica, crônica e potencialmente fatal para o ser humano. Mecanismos relacionados à desregulação da resposta inflamatória podem estar envolvidos na patogênese e prognóstico da LV. Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells- 1 (TREM-1) é um receptor de superfície celular constitutivamente expresso em neutrófilos e subconjuntos de monócitos, tendo como função regular a resposta inflamatória. Na LV níveis séricos elevados da forma solúvel do TREM-1 (sTREM-1) foram observados em pacientes graves e a infecção in vitro por L. infantum aumentou a expressão e liberação de TREM-1 em neutrófilos. Uma vez que o papel deste receptor ainda é pouco compreendido no contexto da LV, e que a compreensão de mecanismos que levam à doença, cura e/ou resistência são de grande importância para a elucidação dos aspectos imunopatogênicos, o presente estudo teve como objetivo avaliar a participação do TREM-1 na imunopatogênese da LV humana. Para isso, foi avaliada in vitro a liberação de sTREM-1 e a expressão dos marcadores de ativação de superfície (TREM-1, CD62L e CD182) em neutrófilos expostos à L. infantum, por ELISA e citometria de fluxo, respectivamente. Em seguida, foi investigada a expressão desses receptores em neutrófilos dos pacientes com LV em diferentes tempos do tratamento (D0, D7 e D30). Por fim, foi investigada a associação da expressão de TREM-1 na superfície dos neutrófilos com os parâmetros clínicos, laboratoriais e níveis séricos de mediadores inflamatórios dos pacientes com LV nos diferentes tempos do tratamento. Os resultados demonstram que a exposição à L. infantum induz uma maior liberação de sTREM-1 por neutrófilos. A exposição in vitro ao parasito diminui o fenótipo de ativação com alteração na expressão de TREM-1, CD62L e CD182 na superfície do neutrófilo. Os neutrófilos de pacientes com LV, antes do tratamento, apresentam uma menor expressão de TREM-1 na superfície em comparação aos controles saudáveis (CTR). Foi observado um aumento da expressão de TREM-1 com sete e trinta dias após o início do tratamento, retornando a níveis similares encontrados nos CTR. A expressão de TREM-1 foi correlacionada positivamente com a contagem de linfócitos e eritrócitos, e negativamente com o tamanho do baço e fígado. Os pacientes antes do tratamento exibiram níveis elevados de IL-4, IL-6, IL-12p70, IL-17A, IL-22, INF-γ e sTREM-1 em comparação aos CTR. A expressão de TREM-1 também foi correlacionada negativamente com os níveis séricos de IL-22. Ao passo que sTREM-1 foi negativamente correlacionado com TNF-α. Na análise de agrupamento hierárquico foi observada a formação de dois grandes agrupamentos: sTREM-1, IL-22, IL-5 e IL-12p70 e outro com IL-4, IL-17A, TNF- α, IL-6 e INF-γ. Os resultados encontrados corroboram com a hipótese de que a infecção por L. infantum altera a expressão dos marcadores de ativação TREM-1, CD62L e CD182 na superfície dos neutrófilos, induzindo as células à um perfil imaturo com possível capacidade de resposta a estímulo prejudicada. Além disso, foi verificada que a expressão de TREM-1 está correlacionada com biomarcadores da doença, o que sugere a participação de TREM-1 na imunopatogênese da LV.
Abstract: Visceral leishmaniasis (VL) is a parasitic, systemic, chronic and potentially fatal disease for humans. Mechanisms related to the dysregulation of the inflammatory response may be involved in the pathogenesis and prognosis of VL. Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 (TREM-1) is a cell surface receptor constitutively expressed on neutrophils and monocytes subsets, with the function of regulating the inflammatory response. In VL, elevated serum levels of the soluble form of TREM-1 (sTREM-1) were observed in patients with severe VL and in vitro infection by L. infantum increased the expression and release of TREM-1 in neutrophils. Since the role of this receptor is still poorly understood in the context of VL, and the understanding of the mechanisms that lead to disease, cure and/or resistance are of great importance for the elucidation of immunopathogenic aspects, this study aimed to evaluate the participation of TREM-1 in the immunopathogenesis of human VL. For this, the in vitro release of sTREM-1 and the expression of surface activation markers (TREM-1, CD62L and CD182) in neutrophils exposed to L. infantum were evaluated by ELISA and flow cytometry, respectively. Then, the expression of these receptors in neutrophils of patients with VL was investigated at different times of treatment (D0, D7 and D30). Finally, we investigated the association of TREM-1 expression on the surface of neutrophils with clinical and laboratory parameters and serum levels of inflammatory mediators in patients with VL at different times of treatment. Our results demonstrate that exposure to L. infantum induces a greater release of sTREM-1 by neutrophils. In vitro exposure to the parasite decreases the activation phenotype with altered expression of TREM-1, CD62L and CD182 on the neutrophil surface. Neutrophils from VL patients, before treatment, have a lower expression of TREM-1 on the surface compared to healthy controls (HC). An increase in TREM-1 expression was observed seven days after the start of treatment, returning to similar levels found in CTR. TREM-1 expression was positively correlated with lymphocyte and erythrocyte count, and negatively correlated with spleen and liver size. Patients before treatment exhibited elevated levels of IL-4, IL-6, IL-12p70, IL-17A, IL-22, INF-γ e sTREM-1 compared to HC. TREM-1 expression was also negatively correlated with serum levels of IL-22. Whereas sTREM-1 was negatively correlated with TNF-α. In the analysis of hierarchical clustering was observed the formation of two large groups: sTREM-1, IL-22, IL-5 and IL-12p70, and other with IL-4, IL-17A, TNF- α, IL-6 and INF- γ. The results found corroborate the hypothesis that infection by L. infantum alters the expression of activation markers TREM-1, CD62L and CD182 on the surface of neutrophils, inducing the cells to an immature profile with a possible capacity to respond to an impaired stimulus. Furthermore, we found that TREM-1 expression is correlated with disease biomarkers, suggesting the participation of TREM-1 in VL immunopathogenesis.
Keywords: Leishmania infantum
Leishmaniose visceral
Neutrófilos
TREM-1
Leishmania infantum
Visceral leishmaniais
Neutrophils
TREM-1
Subject CNPQ: CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
Language: por
Institution: Universidade Federal de Sergipe
Program Affiliation: Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Citation: BOMFIM, Lays Gisele Santos. Papel do TREM-1 na imunopatogênese da leishmaniose visceral humana. 2022. 109f. Tese (doutorado em Ciências da Saúde) – Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, 2022.
URI: https://ri.ufs.br/jspui/handle/riufs/18519
Appears in Collections:Doutorado em Ciências da Saude

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