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Document Type: Dissertação
Title: Efeito anti-hiperalgésico do (-)-α-bisabolol e do complexo de inclusão (-)-α-bisabolol/β-ciclodextrina em modelos de dor crônica
Other Titles: Anti-hiperalgesic effect of (-)-α-bisabolol and the inclusion complex (-)-α-bisabolol/β-cyclodextrin in chronic pain models
Authors: Fontinele, Laíza Lima
Issue Date: 23-Apr-2018
Advisor: Quintans, Jullyana de Souza Siqueira
Co-advisor: Heimfarth, Luana
Resumo : A dor crônica é uma dor contínua ou recorrente, que excede o curso normal de recuperação para uma lesão ou doença. A dor neuropática (DN) é um tipo de dor crônica, caracterizada por anormalidades como disestesia, hiperalgesia e alodinia, interfere negativamente na qualidade de vida do paciente e é de difícil tratamento. Diante disto, e considerando que (-)-α-bisabolol (BIS) apresenta diversas propriedades farmacológicas promissoras para o alívio desse tipo de dor, este estudo teve como objetivo avaliar o efeito antinociceptivo e anti-inflamatório do BIS puro e do seu complexo de inclusão em β-ciclodextrina (β-CD) em modelos pré-clínicos de dor crônica. Assim, investigou-se a eficiência de complexação do BIS e β-CD por meio de Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC). Os modelos de dor crônica foram induzidos por injeção de CFA (25 μl; i.pl.) e lesão parcial do nervo ciático (LPNC). Os animais foram avaliados quanto aos parâmetros comportamentais: hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica, força muscular e coordenação motora. Avaliaram-se também as concentrações das citocinas TNF-α e IL-10, a expressão da proteína adaptadora de ligação de cálcio ionizado (IBA-1). Os animais foram tratados com BIS e BIS/β-CD (50 mg/kg, v.o.) ou veículo. A eficiência de complexação (EC%) de BIS em complexos de inclusão com β-CD foi igual a 50% ± 0,19. A partir deste resultado, infere-se que a quantidade de BIS incluído na cavidade da β-CD é inferior a 50 mg/kg. Então, por meio da análise em HPLC e cálculo de concentração de doses, foi possível determinar que a quantidade de BIS em β-CD foi cerca de 5 mg/kg. Apesar desta diferença de doses entre BIS e BIS/β-CD, em ambos foi observado uma redução significativa (p<0,001) na hiperalgesia mecânica, nos dois modelos de dor estudados, e redução significativa (p <0,001) na hiperalgesia térmica no modelo de DN. Não foram encontradas alterações na força muscular e nem na coordenação motora. Além disso, ambos os compostos inibem (p <0,05) a produção de TNF-α no nervo ciático e na medula espinhal e estimulam (p <0,05) a liberação de IL-10 na medula espinhal em camundongos induzidos com LPNC. E que BIS e BIS/β-CD reduzem a imunomarcação IBA-1 em comparação com os camundongos tratados com veículo. Portanto, BIS e BIS/β-CD atenuam a hiperalgesia, modulam a liberação de citocinas e inibem a expressão de IBA-1 na medula espinhal no modelo LPNC. Com isso, os resultados mostram que BIS e BIS/β-CD possuem efeito anti-hiperalgésico em modelo de dor inflamatória crônica e em modelo de DN e que este efeito pode estar associado à modulação de citocinas pró e anti-inflamatórias e inibição da microgliose, que gera diminuição da liberação de citocinas e da hipersensibilidade ao estímulo nocivo. Fatos estes considerados na atualidade como estratégias terapêuticas importantes para o tratamento de DN. Assim, podemos sugerir que o BIS e BIS/β-CD, são moléculas promissoras para o tratamento de dores crônicas como a neuropática.
Abstract: Chronic pain is a continuous or recurring pain, which exceeds the normal course of recovery to an injury or disease. According to the chronic pain origin it can be classified as inflammatory or neuropathic. The neuropathic pain is a type of chronic pain, characterized by abnormalities such as dysesthesia, hyperalgesia and allodynia, interfering the patient's quality of life and is difficult to treatment. In view of this, and considering that (-)-α-bisabolol (BIS) presents several promising pharmacological properties for the relief of this type of pain, this study aimed to evaluate the antinociceptive and anti-inflammatory effect of pure BIS and its complex of inclusion in β-cyclodextrin (β-CD) in preclinical models of chronic pain. Thus, the complexing efficiency of BIS and β-CD was investigated by means of High Performance Liquid Chromatography (HPLC). The Chronic pain models were induced by injection of CFA (25 μl; i.pl.) and partial lesion of the sciatic nerve (PNSL). The animals were evaluated for behavioral parameters: mechanical hyperalgesia, thermal hyperalgesia, muscle strength and motor coordination. In addition, we assessed the concentrations the cytokines of TNF-α and IL-10, the expression of the ionized calcium-binding adapter protein (IBA-1). Animals were treated with BIS and BIS/β-CD (50 mg/kg, p.o) or vehicle. The complexation efficiency (EE%) of BIS in inclusion complexes with β-CD is equal to 50% ± 0.19. From this result, it is inferred that the amount of BIS included in the β-CD cavity is less than 50 mg/kg. Then, by means of HPLC analysis and calculation of dose concentration, it was possible to determine that the amount of BIS in β-CD was about 5 mg/kg. Despite this difference in doses between BIS and BIS/β-CD, a significant reduction (p <0.001) in mechanical hyperalgesia was observed in both pain models studied, and a significant reduction (p <0.001) in thermal hyperalgesia in the model of DN. No alterations were found in muscle strength and motor coordination. In addition, both compounds inhibit (p <0.05) TNF-α production in the sciatic nerve and spinal cord and stimulate (p <0.05) the release of IL-10 in the spinal cord in PNSL induced-mice. Further, BIS and BIS/β-CD reduce IBA-1 immunostaining compared to vehicle treated-mice. Therefore, BIS and BIS/β-CD attenuates the hyperalgesia, misregulated the cytokines release and inhibit IBA-1expression in spinal cord in PNSL model. Therefore, the results show that BIS and BIS/β-CD have an antihyperalgesic effect in chronic inflammatory pain model and DN model and that this effect may be associated to the modulation of pro and anti-inflammatory cytokines and inhibition of microgliosis, which leads to decreased release of cytokines and hypersensitivity to noxious stimuli. These facts are currently considered as important therapeutic strategies for the treatment of DN. Thus, we can suggest that BIS and BIS/β-CD are promising molecules for the treatment of chronic pain such as neuropathic pain.
Keywords: Ciências da saúde
Terpenos
Dor
Dor crônica
Inflamação
Citocinas
Dor neuropática
Microgliose
Terpenes
Neuropathic pain
Inflammation
Cytokines
Microgliosis
Subject CNPQ: CIENCIAS DA SAUDE
Language: por
Institution: Universidade Federal de Sergipe
Program Affiliation: Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Citation: FONTINELE, Laíza Lima. Efeito anti-hiperalgésico do (-)-α-bisabolol e do complexo de inclusão (-)-α-bisabolol/β-ciclodextrina em modelos de dor crônica. 2018. 99 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade Federal de Sergipe, Aracaju, 2018.
URI: http://ri.ufs.br/jspui/handle/riufs/8559
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