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Document Type: Dissertação
Title: Docagem molecular utilizando métodos semiempíricos quânticos
Other Titles: Docking molecular using semiempirical quantum methods
Authors: Costa, Antônio Luiz Silveira Vilanova
Issue Date: 25-Feb-2019
Advisor: Costa Júnior, Nivan Bezerra da
Resumo : A saúde humana constantemente encontra-se afetada por diversas enfermidades se fazendo necessário uma constante busca por novos fármacos capazes de combater estas de forma eficiente. Entretanto, o custo associado ao desenvolvimento de um novo fármaco pode chegar a bilhões de dólares. Como alternativa para a redução do alto custo do processo de desenvolvimento de um fármaco têm-se investido cada vez mais na aplicação de metodologias computacionais, especialmente na etapa de triagem de potenciais compostos lead. Uma vez que o uso destas ferramentas computacionais indica quais os compostos químicos com potencial atividade contra um determinado alvo reduzindo assim o número de compostos testados experimentalmente contra a enzima de interesse. Estudos computacionais têm mostrado que o uso de cargas parciais ao invés das cargas de Gasteiger tanto para o ligante quanto para a enzima permitem uma estimativa mais precisa da geometria dos complexos proteína-ligante melhorando assim a qualidade e confiabilidade dos estudos de docagem molecular. Diante disso buscou-se avaliar a influência das cargas semiempíricas para a obtenção da conformação nativas de uma série de proteínas de interesse biológico, além de investigar a influência do raio de corte na proteína em torno da molécula ligante, tanto para a otimização de geometria destes quanto para a substituição das cargas de Gasteiger pelas cargas semiempíricas. A otimização do ligante no MOPAC foi realizada com os métodos semiempíricos AM1, PM3, PM6, PM6-D3, PM6-D3H4X, PM6-DH+, PM6-DH3X, PM7 e RM1, sendo que todos os resíduos das proteínas avaliadas e as respectivas águas cristalográficas foram fixadas em suas posições cristalográficas. Apenas o ligante e os hidrogênios das moléculas fixas foram otimizados. Realizou-se uma análise do RMSD do ligante para investigar a influência do tamanho do raio de corte para a otimização da geometria dos ligantes. Observou-se que os resultados que os sistemas não apresentavam grandes mudanças com o tamanho do sítio ativo, definindo-se o raio de corte de 4 Å em torno do ligante como satisfatório para a otimização. Para a substituição das cargas da proteína, os melhores resultados foram obtidos para os sistemas em que foram substituídas as cargas de todos os resíduos situados em até 12 Å da molécula ligante. As cargas semiempíricas apresentaram resultados semelhantes aos obtidos para as cargas Gasteiger, sendo os métodos PM6 e Gasteiger foram aqueles que obtiveram a maior taxa de sucesso na busca da conformação nativa do ligante.
Abstract: Human health is constantly affected by several diseases, needing a constant search for new drugs capable of combating these effectively. However, the cost associated with the development of a new drug can reach billions of dollars. As an alternative to reducing the high cost of the drug development process both industry and academia have increasingly invested in the application of computational methodologies, especially in the screening stage of potential lead compounds. Since the use of these computational tools indicates which chemical compounds have potential activity against a particular target thus reducing the number of compounds tested experimentally against the enzyme of interest. Computational studies have shown that the use of partial charges instead of Gasteiger's charges for both the ligand and the enzyme allow a more accurate estimation of the geometry of the protein-ligand complexes, thus improving the quality and reliability of molecular docking studies. The aim of this study was to evaluate the influence of the semiempirical charges to obtain the native conformation of a series of proteins of biological interest, as well as to investigate the influence of the cutting radius on the protein around the ligand molecule, both for the optimization of their geometry as well as for the replacement of Gasteiger charges by semiempirical charges. The optimization of the ligand in MOPAC was performed with the semiempirical methods AM1, PM3, PM6, PM6-D3, PM6-D3H4X, PM6-DH +, PM6-DH3X, PM7 and RM1, all protein residues evaluated and their waters crystallographic were fixed in their crystallographic positions. Only the ligand and hydrogens of the fixed molecules were optimized. An analysis of the RMSD of the ligand was carried out to investigate the influence of the size of the cutoff for the optimization of the geometry of the ligands. It was observed that the results showed that the systems did not exhibit major changes with the size of the active site, the 4 Å cutting radius being defined around the ligand as satisfactory for the optimization. For the substitution of the protein charges, the best results were obtained for systems in which the charges of all residues within 12 Å of the ligand molecule were substituted. The semiempirical charges presented results similar to those obtained for the Gasteiger charges, with the PM6 and Gasteiger methods being the that obtained a higher success rate in search of the native ligand conformation.
Keywords: Química
Software
Métodos de simulação
Modelos de moléculas
Proteínas
Química quântica
Otimização
Autodock
MOPAC
Desvio Quadrático Médio (RMSD)
Design de fármacos
Proteína-ligante
Optimization
Autodock
Root-Mean-Square Deviation (RMSD)
Drug design
Protein-ligand
Subject CNPQ: CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA
Sponsorship: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
Language: por
Institution: Universidade Federal de Sergipe
Program Affiliation: Pós-Graduação em Química
Citation: COSTA, Antônio Luiz Silveira Vilanova. Docagem molecular utilizando métodos semiempíricos quânticos. 2019. 79 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal de Sergipe, São Cristóvão, SE, 2019.
URI: http://ri.ufs.br/jspui/handle/riufs/11180
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