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Document Type: Dissertação
Title: Alterações farmacocinéticas de drogas pelo citocromo P450 na leishmaniose visceral humana
Authors: Souza, Tânia Maria Vieira
Issue Date: 12-Jun-2014
Advisor: Almeida, Roque Pacheco de
Resumo : Estudos realizados em seres humanos e animais de laboratório têm demonstrado que a inflamação e os processos infecciosos estão associados a alterações na expressão e na atividade dos citocromos P450 (CYP), os quais são responsáveis pelo metabolismo da maioria dos fármacos de uso clínico. Nesse contexto, os objetivos deste trabalho foram: observar as alterações farmacocinéticas dos CYP450 durante a LV humana, descrever as características epidemiológicas, clínicas e laboratoriais dos pacientes com leishmaniose visceral e avaliar a atividade das isoenzimas CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 em pacientes com leishmaniose visceral antes e após o tratamento. Trata-se de um estudo transversal, desenvolvido em uma unidade de internamento de um hospital escola vinculado à Universidade Federal de Sergipe, referência no diagnóstico e tratamento da leishmaniose visceral no Estado, do qual participaram 24 pacientes. O estudo foi realizado em quatro fases: antes do início do tratamento, imediatamente após o término do tratamento, noventa e cento e oitenta dias após o término do tratamento. Em cada fase, os pacientes ingeriram os medicamentos omeprazol (substrato do CYP2C19), losartano (substrato do CYP2C9) e midazolam (substrato do CYP3A4), os quais foram usados como prova da atividade das enzimas para as quais são substratos. Foi realizada coleta de amostras de sangue (5 mL) dos pacientes antes da administração desses medicamentos, e 15, 30, 45 minutos e 1, 2, 3, 4, 5 e 6 horas após a administração dessas drogas. Também foi coletada toda a urina produzida nas 8h seguintes à ingestão dos medicamentos e separada uma alíquota de 20 mL para análise. A cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas (LC-MS-MS) foi utilizada para quantificação dos medicamentos e seus metabólitos nas amostras coletadas. A razão das concentrações plasmáticas omeprazol/5-hidróxi-omeprazol obtidas 4h após a administração do fármaco foi usada para avaliar a atividade do CYP2C19, e a atividade da enzima CYP2C9 foi estimada pela razão das concentrações losartano/E-3174 na urina coletada nas 8h seguintes à administração do fármaco. Para estimar a atividade do CYP3A4 foi calculado o clearence aparente (CL/F) do midazolam. Os resultados mostraram que houve predomínio da doença no sexo masculino e que a maioria dos casos ocorreu em pacientes residentes na zona urbana. Em relação ao quadro clínico, estiveram presentes emagrecimento, febre, hepatomegalia e mal estar em 100% dos participantes, e 50% deles foram diagnosticados entre 90 e 180 dias do início dos sintomas. Sobre as alterações laboratoriais, foram encontradas anemia, leucopenia, plaquetopenia, hipoalbuminemia, transaminases normais ou levemente alteradas. Quanto à atividade enzimática, o clearence aparente do midazolam encontrava-se reduzido durante a doença e aumentado após o tratamento; a razão metabólica da concentração plasmática de omeprazol-5-hidróxi-omeprazol e a razão da concentração losartano/E-3174 na urina encontravam-se aumentadas durante a doença e reduzidas após o tratamento, indicando uma redução da atividade dos CYP3A4, 2C9 e 2C19 durante a LV e um aumento após o tratamento. O conhecimento de que ocorrem alterações na atividade dos citocromos P450 e, consequentemente, na farmacocinética das drogas durante a LV, pode contribuir para um melhor entendimento da resposta aos medicamentos durante a doença.
Abstract: Studies in humans and laboratory animals have shown that inflammation and infectious processes are associated with changes in expression and activity of cytochrome P450 (CYP), which are responsible for the metabolism of most drugs in clinical use. In this context, the objectives of this work were: observe pharmacokinetic changes of CYP450 during human visceral leishmaniasis, describe the epidemiological, clinical and laboratory characteristics of patients with visceral leishmaniasis and evaluate the activity of the isoenzymes CYP3A4, CYP2C9 and CYP2C19 in patients with visceral leishmaniasis before and after treatment. This is a cross-sectional study, developed into an inpatient unit of a school hospital linked to the Federal University of Sergipe, reference in the diagnosis and treatment of visceral leishmaniasis in the state, which involved 24 patients. The study was conducted in four phases: before treatment, immediately after treatment, ninety and one hundred and eighty days after the end of treatment. In each phase, patients ingested the medication omeprazole (CYP2C19 substrate), losartan (CYP2C9 substrate) and midazolam (CYP3A4 substrate), which were used as evidence of the enzymes for which are substrates. Collecting blood samples (5 mL) of the patients before the administration of these drugs and 15, 30, 45 minutes and 1, 2, 3, 4, 5 and 6 hours after administration of those drugs. It was also collected all urine produced in 8 hours after the ingestion of drugs and separate a aliquot of 20 mL for analysis. Liquid chromatography coupled to mass spectrometry high efficiency (LC-MS) was used for the quantification of drugs and metabolites in the samples. The reason omeprazol/5-hidróxi-omeprazol plasma concentrations obtained 4 h after drug administration was used to evaluate the activity of CYP2C19, and the CYP2C9 enzyme activity was estimated by the ratio of concentrations losartano/E-3174 in urine collected 8h after administration of the drug. To estimate the activity of CYP3A4 was calculated the apparent clearance (CL / F) of midazolam. The results showed a prevalence of the disease in males and that most cases occurred in patients residing in urban areas. In relation to the clinical findings were present weight loss, fever, malaise and hepatomegaly in 100% of participants, and 50% were diagnosed between 90 and 180 days the onset of symptoms. On laboratory changes, anemia, leukopenia, thrombocytopenia, hypoalbuminemia, normal or slightly altered transaminases were found. As the enzymatic activity, the apparent clearance of midazolam found himself reduced during illness and increased after treatment; the metabolic ratio of omeprazole plasma concentration of 5-hydroxy-omeprazole and the ratio of the concentration urine losartano/E-3174 were increased during illness, and reduced after treatment, indicating a reduction in the activity of CYP3A4, 2C9 and 2C19 during LV and increase after treatment. The knowledge that occur changes on the activity of the cytochromes P450 and, consequently, on the pharmacokinetics of drugs during visceral leishmaniasis, may contribute to better understanding of the response to drugs during the disease.
Keywords: Leishmaniose visceral
Farmacocinética
Citocromo P450
Cytochrome P450
Kala-azar
Pharmacokinetics
Subject CNPQ: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
Language: por
Program Affiliation: Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Rights: Acesso Aberto
URI: https://ri.ufs.br/handle/riufs/3913
Appears in Collections:Mestrado em Ciências da Saúde

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